В открытии, которое могло бы направить развитие антидепрессантов следующего поколения и антипсихотических препаратов, исследователи из Медицинской школы Икана на горе Синай разработали новое понимание того, как критический рецептор мозга работает на молекулярном уровне и почему это имеет значение для психического лечения.
Исследование, опубликованное в онлайн-выпуске научных достижений, фокусируется на рецепторе серотонина 5-HT1A, крупном игроке в регулировании настроения и общей цели как традиционных антидепрессантов, так и более новых методов лечения, таких как психоделики. Несмотря на свое клиническое значение, этот рецептор оставался плохо изученным, со многими из его молекулярных и фармакологических свойств в значительной степени учитывались – до сих пор.
«Этот рецептор похож на управляющую панель, которая помогает справиться с тем, как клетки мозга реагируют на серотонина, ключевое химическое вещество, связанное с настроением, эмоциями и познанием», – говорит старший автор Даниэль Вакер, доктор философии, доцент кафедры фармакологических наук и неврологии в Медицинской школе Икана на горе Синай. «Наши результаты проливают свет на то, как работает эта панель управления – что переключается на ее переключает, как она тонко -настраивания и где ее ограничения.
Используя инновационные лабораторные методы, исследовательская группа обнаружила, что рецептор 5 -HT1A по своей природе подключен, чтобы предположить определенные клеточные сигнальные пути по сравнению с другими – независимо от препарата, используемого для его нацеливания. Тем не менее, лекарства все еще могут влиять на силу, с которой активируются эти пути. Например, было обнаружено, что антипсихотический асенапин (название бренда) селективно включает в себя специфический сигнальный путь из -за его относительно слабой активности в рецепторе.
Чтобы изучить эти механизмы более подробно, исследователи объединили эксперименты в выращенных в лаборатории клеток с крио-электронной микроскопией высокого разрешения-технология передовой визуализации, которая выявляет молекулярные структуры при почти атомном разрешении. Их работа была сосредоточена на том, как различные лекарства активируют рецептор 5-HT1A и как рецептор взаимодействует с внутренними сигнальными белками, известными как G-белки.
Различные сигнальные пути, контролируемые рецептором 5-HT1A, связаны с различными аспектами настроения, восприятия и даже боли. Поскольку ученые лучше понимают, какие пути активируются и как они могут более точно разрабатывать лекарства, которые лечат определенные симптомы или состояния без нежелательных побочных эффектов.
«Наша работа обеспечивает молекулярную карту того, как различные кнопки« нажатия лекарств »на этом рецепторе – активируя или заставляя замолчать конкретные пути, которые влияют на функцию мозга», – говорит первый автор исследования Одри Л. Уоррен, доктор философии, бывший студент доктора Ваккера, который сейчас является постдокторским исследователем в Колумбийском университете. «Понимая, как именно эти препараты взаимодействуют с рецептором, мы можем начать предсказывать, какие подходы могут привести к более эффективным или целенаправленным методам лечения, а какие вряд ли будут работать. Это шаг к разработке методов лечения следующего поколения с большей точностью и меньшими побочными эффектами».
При особенно удивительным открытиям исследователи обнаружили, что фосфолипид – тип жировой молекулы, обнаруженной в клеточных мембранах, – играет важную роль в управлении активностью рецептора, почти как скрытый совместный пилот. Это первый раз, когда такая роль наблюдалась среди более чем 700 известных рецепторов этого типа в человеческом организме.
В то время как нынешние антидепрессанты часто занимают несколько недель, ученые надеются, что это новое понимание передачи сигналов 5-HT1A может помочь объяснить эти задержки и привести к более быстрым альтернативам.
«Этот рецептор может помочь объяснить, почему стандартные антидепрессанты занимают много времени на работу», – говорит доктор Вакер. «Понимая, как он функционирует на молекулярном уровне, у нас есть более четкий путь к проектированию более быстрых, более эффективных методов лечения не только для депрессии, но и для таких состояний, как психоз и хроническая боль. Это ключевая часть головоломки».
Затем исследовательская группа планирует углубляться в роль фосфолипидного «кофактора» и проверить, как их лабораторные результаты содержатся в более сложных экспериментах. Они также работают над превращением этих открытий в реальные соединения, которые могут стать будущими психиатрическими препаратами, опираясь на их более ранний успех с кандидатами на наркотики, полученные из психоделиков.
Уоррен А.Л., Зильберг Г., Аббасси А., Авраам А., Ян С., Вакер Д.
Структурные детерминанты селективности подтипа G-белка на рецепторе серотонина 5-HT1A.
Sci Adv. 2025 августа; 11 (31): eadu9851. doi: 10.1126/sciadv.adu9851
Продолжение темы
