Новые соединения перспективны в борьбе с туберкулезом и нейродегенеративными заболеваниями

Профессор Бернд Плиткер и его исследовательская группа на кафедре органической химии I TUD специально разработали класс природных веществ — полипренилированные полициклические ацилфлороглюцинолы (сокращенно PPAP). Благодаря своим свойствам полученное производное PPAP53 характеризуется большим потенциалом применения в контексте медицинской химии. В сотрудничестве с несколькими исследовательскими институтами, такими как университеты Ульма и Майнца, было показано, что PPAP53 очень перспективен в борьбе с мультирезистентным туберкулезом и открывает новые перспективы лечения нейродегенеративных заболеваний.

Результаты обширной исследовательской работы были опубликованы в двух последовательных статьях в журнале Журнал медицинской химии.

Туберкулез (ТБ) – широко распространенное инфекционное заболевание, которым ежегодно поражаются миллионы людей. До пандемии COVID-19 это была основная причина смерти от одного патогена. Раннее выявление туберкулеза является сложной задачей, поскольку бактерия Mycobacterium Tuberculosis (Mtb) может скрываться в макрофагах человека, которые являются частью иммунной системы. Это затрудняет обнаружение инфекции традиционными методами диагностики до тех пор, пока макрофаги не разрушатся, что приводит к «открытому туберкулезу».

Туберкулез можно лечить обычными антибиотиками, но неоднократное воздействие этих препаратов на Mtb может привести к развитию штаммов с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Это подчеркивает важность поиска альтернативных вариантов лечения для борьбы с этим сложным заболеванием.

Несколько лет назад профессор Бернд Плиткер сделал доступным новый многообещающий класс активных соединений на основе природных веществ, разработав короткий и параллельный общий синтез: полипренилированные полициклические ацилфлороглюцины (сокращенно PPAP). «Первоначальные исследования антимикробной активности разработанных нами неприродных производных уже показали, что этот класс молекул предлагает потенциал для применения в контексте медицинской химии за счет взаимодействия с мембраносвязанными белками», – объясняет Бернд Плиткер, заведующий кафедрой. органической химии I в Техническом университете Дрездена с 2020 года.

Основываясь на этих первоначальных результатах, он и его команда в сотрудничестве с профессором Штеффеном Стенгером из Университетской больницы Ульма теперь смогли показать, что конкретный PPAP, PPAP53, способен активировать человеческие макрофаги для борьбы с устойчивыми бактериями туберкулеза, не будучи токсичными. к самим макрофагам.

Борьба с туберкулезом внутри макрофагов является многообещающим способом успешной борьбы с инфекцией на ранней стадии и, таким образом, позволяет избежать развития резистентности задолго до появления симптомов инфекции. Несколько тестов показали, что PPAP53 борется исключительно с внутриклеточным туберкулезом, проходя через клеточную мембрану или активируя ее, не повреждая макрофаги.

Еще одним преимуществом PPAP53 перед существующими препаратами является то, что он не приводит к увеличению концентрации ферментов печени. Это предотвращает снижение эффективности лечения из-за нежелательной деградации действующего вещества в печени. Кроме того, можно избежать перекрестной резистентности с другими терапевтическими агентами, что улучшает общее лечение туберкулеза.

Во второй публикации исследовалось предположение, что наблюдаемая PPAP-зависимая активация макрофагов может быть результатом взаимодействия с мембраносвязанными рецепторами или каналами. С этой целью TRPC6 ионные каналыкоторые отвечают за целевой транспорт ионов кальция через клеточная мембранабыли расследованы. Они в основном обнаруживаются в нейрональных клетках и коре надпочечников.

«В сочетании биологических экспериментов и при поддержке современных алгоритмов искусственного интеллекта мы смогли показать, что PPAP53 высокоспецифично связывается с C-концом этого канала TRPC и открывает его для транспорта кальция. Таким образом, PPAP53 оказывает эффект, аналогичный известный активный ингредиент гиперфорин, который получают из зверобоя и также используют в качестве антидепрессанта.

«Однако, в отличие от гиперфорина, PPAP53 не вызывает увеличения ферментов печени и, таким образом, позволяет избежать перекрестной резистентности. Полная растворимость PPAP53 в воде значительно увеличивает его биодоступность, в то время как специфическое замещение в организме природного вещества обеспечивает полную светостабильность. Фототоксичен. Побочные эффекты были одним из основных недостатков гиперфорина, помимо повышения концентрации ферментов печени.

«Впервые мы смогли получить молекулярное понимание взаимосвязи структура-активность нашего активного вещества PPAP53. Уникальные свойства PPAP53 открывают захватывающие перспективы в различных областях медицины, например, в макрофагальной терапии, онкологии и медицине. неврологические заболевания«, — говорит первый автор Филипп Пельсальц, объясняя потенциал нового активного соединения.