Обнаружена терапевтическая мишень для болезни Альцгеймера

«Хотя это еще предстоит продемонстрировать на людях, мы считаем, что обнаруженный нами механизм представляет собой очень интересную терапевтическую мишень, поскольку он не только замедляет прогрессирование заболевания, но и частично восстанавливает определенные когнитивные функции», — комментирует руководитель исследования Ив. Де Конинк, профессор медицинского факультета и научный сотрудник исследовательского центра CERVO Университета Лаваля.

Предыдущие исследования показали, что даже до появления симптомов болезни Альцгеймера активность мозга нарушается у людей, у которых развивается болезнь. «В мозгу наблюдается гиперактивность нейронов и дезорганизация сигналов. Наша гипотеза состоит в том, что нарушается механизм, который регулирует активность нейронов, а точнее тот, который отвечает за подавление нейронных сигналов», — объясняет исследователь.

Основным ингибитором нейрональных сигналов в головном мозге человека является нейротрансмиттер ГАМК. Он работает в тесном сотрудничестве с котранспортером KCC2. Это ионный насос, расположенный в клеточной мембране, который обеспечивает циркуляцию ионов хлорида и калия между внутренней и внешней частью нейронов», — вспоминает профессор Де Конинк. Поддержание этого ионного насоса в клеточной мембране нейрона может замедлить или обратить вспять патологию.

«Потеря KCC2 в клеточной мембране может привести к гиперактивности нейронов. Одно исследование уже показало, что уровни KCC2 были снижены в мозге умерших пациентов с болезнью Альцгеймера. Это натолкнуло нас на мысль изучить роль KCC2 в животной модели болезни Альцгеймера. болезни», — добавляет исследователь.

Многообещающие результаты на мышах

Для этого ученые использовали мышиные линии, экспрессирующие проявление болезни Альцгеймера. Исследователи обнаружили, что когда эти мыши достигли возраста четырех месяцев, уровни KCC2 снизились в двух областях их мозга: гиппокампе и префронтальной коре. Эти две области также поражаются у людей, страдающих болезнью Альцгеймера.

В свете этих результатов исследователи обратились к молекуле, разработанной в их лаборатории, CLP290, активатору KCC2, который предотвращает его истощение. В краткосрочной перспективе введение этой молекулы мышам, у которых уже был снижен уровень KCC2, улучшило их пространственную память и социальное поведение. В долгосрочной перспективе CLP290 защищал их от снижения когнитивных функций и гиперактивности нейронов.

«Наши результаты не означают, что потеря KCC2 вызывает болезнь Альцгеймера», — настаивает профессор де Конинк. «С другой стороны, похоже, что он вызывает ионный дисбаланс, приводящий к гиперактивности нейронов, что может привести к гибели нейронов. Это говорит о том, что, предотвращая потерю KCC2, мы могли бы замедлить и, возможно, даже обратить вспять определенные проявления болезни».

По разным причинам CLP290 нельзя использовать у людей. Команда профессора Де Конинка ищет другие молекулы, активирующие KCC2, которые будут хорошо переноситься людьми, страдающими болезнью Альцгеймера.

«Мы разработали новые молекулы, которые в настоящее время проходят оценку в нашей лаборатории. Параллельно с этим исследованием мы тестируем лекарства, которые используются не только для лечения болезни Альцгеймера у людей, чтобы оценить их влияние на KCC2. ускорить работу над этим новым терапевтическим направлением», — подчеркивает исследователь.

Другие подписавшие исследование, опубликованное в Мозг Ясон Керамидис, Жюльен Бурбонне, Фэн Ван, Доминик Изабель, Мари-Ев Паке, Ромен Сансонетти, Энни Барбо, Лайонел Фру и Антуан Годин из Университета Лаваля, а также Брендан Макаллистер, Эдрис Резаи, Фил Дегань, Моджтаба Назари, Самсун Инаят, и Маджид Мохаджерани из Университета Летбриджа.