Обнаружено, что варианты белка синаптического каркаса PPFIA3 вызывают новое синдромальное нарушение развития нервной системы

Международное совместное исследование недавно обнаружило, что варианты гена PPFIA3 вызывают ранее неизвестное синдромальное расстройство нервного развития.

Исследование было опубликовано в тот Американский журнал генетики человека. Исследование возглавили постдокторант доктор Маймуна Пол и детский невролог доктор Сяо-Туан Чао, доцент Бэйлорского колледжа, преподаватель лабораторий Фонда исследований детской неврологии Каина в Научно-исследовательском институте неврологии Яна и Дэна Дункана (Дункан). NRI) в Детской больнице Техаса и исследователь Медицинского института Макнейра при Фонде Роберта и Дженис Макнейр.

Ген PPFIA3 производит белок-тирозин-фосфатаза, белок рецепторного типа, белок-альфа-3, взаимодействующий с полипептидом, который представляет собой каркасный белок, присутствующий в нейронах. PPFIA3 важен для формирования и функционирования синапсы— структуры, которые действуют как соединения между нейронами и имеют решающее значение для правильной связи между ними. Хотя важная биологическая роль этого белка очевидна, это первое исследование, связывающее неврологические заболевания человека с дисфункцией PPFIA3.

«В 2019 году мы получили первое направление на человека с редким вариантом PPFIA3 от Сети недиагностированных заболеваний», — сказал доктор Чао. «Использование GeneMatcher для идентификации и сотрудничества с несколькими исследователями по всему миру позволило нам обнаружить и изучить еще 19 человек с вариациями этого гена. На данный момент мы идентифицировали семнадцать уникальных вариантов PPFIA3 из 18 семей».

У 20 человек, о которых сообщалось в этом исследовании, наблюдалась задержка развития, Интеллектуальная недееспособностьгипотония, дисморфизмы, микроцефалия или макроцефалия, аутистические черты и эпилепсия.

Анализ домена белка PPFIA3 и молекулярное моделирование показали, что большинство этих вариантов были расположены в спирально-спиральном домене и домене SAM1, регионах, которые имеют решающее значение для выполнения этим белком своих ключевых биологических функций в нейронной коммуникации.

«Чтобы определить способность вариантов PPFIA3 вызывать заболевания, мы обратились к моделям плодовых мух, в которых существует несколько мощных генетических инструментов для изучения вариантов генов болезней», — добавил ведущий автор доктор Маймуна Пол. «Используя их, мы создали трансгенные плодовые мошки экспрессирующий либо нормальную версию человеческого PPFIA3, либо пять версий человеческого вариант белок. У мух с измененным белком PPFIA3 наблюдались дефекты в множественных процессах развития и образовании синапсов».

Они обнаружили, что у эмбрионов мух летальность из-за потери обеих копий липрина-α мухи может быть частично устранена за счет экспрессии нормальной версии человеческого PPFIA3, что предполагает частичную функциональную консервативность между человеческой и мушиной версиями этого белка. В совокупности несколько анализов выживаемости и поведения плодовых мух показали, что тяжесть симптомов у пораженных людей и мух может коррелировать с расположением и типом вариантов PPFIA3.

«Клинические данные и функциональные анализы на плодовых мушках помогли нам прийти к выводу, что у этих 20 человек недавно выявленное нарушение нервного развития, вызванное потерей функции PPFIA3», — сказал доктор Чао. «Это исследование заложило прочную основу для наших будущих усилий по лучшему пониманию основных механизмов, вызывающих это заболевание. Это лучшее понимание может в будущем раскрыть терапевтические вмешательства для людей с нарушениями нервного развития, связанными с PPFIA3».