Новое исследование может объяснить, почему у некоторых людей с COVID-19 наблюдаются лишь незначительные симптомы, похожие на грипп, а у других болезнь протекает тяжело, что может привести к смерти.
Это может быть самая непонятная причуда COVID: в то время как у некоторых инфицированных людей есть только незначительные симптомы гриппа, у других
Коронавирусная болезнь 2019 (
COVID-19), впервые выявленная в 2019 году в Ухане, Китай, представляет собой инфекционное заболевание, вызываемое коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). Он распространился по всему миру, что привело к пандемии коронавируса 2019–2020 годов.
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>COVID-19[{“attribute=””>COVID-19 может перерасти в тяжелую болезнь, инвалидность и даже смерть. Новая научная статья, опубликованная 21 сентября в журнале Природа может объяснить генетические основы этой дихотомии.
В своем последнем исследовании ученые показали, что мыши с вариантами генов, ранее сцепленными с
болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера — это заболевание, которое поражает мозг, вызывая снижение умственных способностей, которое со временем ухудшается. Это наиболее распространенная форма деменции, на которую приходится от 60 до 80 процентов случаев деменции. В настоящее время лекарства от болезни Альцгеймера не существует, но есть лекарства, которые могут облегчить симптомы.
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>БолезньАльцгеймера[{“attribute=””>Alzheimer’s болезни подвергались большему риску смерти при заражении
SARS-CoV-2
Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) — это официальное название штамма вируса, вызывающего коронавирусную болезнь (
COVID-19). До того, как это название было принято, его обычно называли новым коронавирусом 2019 года (2019-nCoV), уханьским коронавирусом или уханьским вирусом.
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>SARS-CoV-2[{“attribute=””>SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19. Кроме того, ретроспективный анализ показывает, что пациенты с теми же вариантами генов с большей вероятностью умирали от COVID на протяжении всей пандемии. Поскольку 3% населения мира обладают этими вариантами генов, результаты могут иметь значение для сотен миллионов людей во всем мире.
«Понятно, что возраст, пол и определенные предпосылки, такие как диабет, увеличивают риск неблагоприятных исходов, но эти факторы не полностью объясняют спектр последствий COVID», — говорит Сохаил Тавазои, доктор медицинских наук. Он является профессором Леона Гесса, научным сотрудником Медицинского института Говарда Хьюза и руководителем Мейеровской лаборатории системной биологии рака в Рокфеллеровском университете. «Мы впервые видим такой распространенный генетический вариант, связанный со смертностью от COVID».
Более пристальный взгляд на APOE
В предыдущем исследовании лаборатория Тавазои изучала ген под названием APOE, который играет роль в метастазировании рака. Обнаружив, что этот ген подавляет распространение меланомы и регулирует противоопухолевый иммунный ответ, он и его команда начали более внимательно изучать его различные формы или аллели. Хотя у большинства людей есть форма под названием APOE3, 40% населения являются носителями по крайней мере одной копии варианта APOE2 или APOE4. Люди с APOE2 или APOE4 производят белки, которые отличаются от белка APOE3 на один или два
аминокислоты
Аминокислоты представляют собой набор органических соединений, используемых для построения белков. Известно около 500 встречающихся в природе аминокислот, хотя только 20 присутствуют в генетическом коде. Белки состоят из одной или нескольких цепочек аминокислот, называемых полипептидами. Последовательность аминокислотной цепи заставляет полипептид складываться в биологически активную форму. Аминокислотные последовательности белков закодированы в генах. Девять протеиногенных аминокислот называются "существенный" для человека, потому что они не могут быть произведены человеческим организмом из других соединений и поэтому должны поступать с пищей.
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>аминокислоты[{“attribute=””>aminoacids.
Ген APOE предоставляет инструкции по созданию белка, называемого аполипопротеином Е. Этот белок соединяется с липидами (жирами) в организме с образованием молекул, называемых липопротеинами. Липопротеины упаковывают холестерин и другие жиры и переносят их по кровотоку. Существует по крайней мере три несколько отличающихся варианта (аллеля) гена АРОЕ. Каждый человек наследует два аллеля АРОЕ, по одному от каждого биологического родителя. Основные аллели называются ε2, ε3 и ε4. Наиболее распространенным аллелем является ε3, который встречается более чем у половины населения в целом.
Всего одна или две аминокислоты имеют значение. Примечательно, что люди с APOE4 подвержены большему риску развития болезни Альцгеймера и атеросклероза. Кроме того, Тавазои и Бенджамин Остендорф, научный сотрудник его лаборатории, продемонстрировали, что APOE4 и APOE2 влияют на иммунный ответ против меланомы. По мере развития пандемии COVID-19 Тавазои и Остендорф начали задаваться вопросом, могут ли варианты APOE также влиять на исходы COVID. «Мы рассматривали только неинфекционные заболевания, — говорит он. «Но что, если варианты APOE также делают людей уязвимыми для инфекционного агента, такого как SARS-CoV-2? Могут ли они вызывать разные иммунные реакции против вируса?»
Для расследования Тавазои и его коллеги сначала подвергли более 300 мышей, сконструированных для переноса человеческого АРОЕ, адаптированной для мышей версии SARS-CoV-2, созданной коллегами Хансом-Генрихом Хоффманном и Чарльзом М. Райсом. Они обнаружили, что мыши с APOE4 и APOE2 чаще умирают, чем мыши с более распространенным аллелем APOE3. «Результаты были поразительными», — говорит Остендорф, ведущий автор исследования. «Разницы всего в одной или двух аминокислотах в гене APOE было достаточно, чтобы вызвать серьезные различия в выживаемости мышей с COVID».
Кроме того, у мышей с APOE2 и APOE4 в легких было больше репликации вируса и больше признаков воспаления и повреждения тканей. На клеточном уровне ученые обнаружили, что APOE3, по-видимому, снижает количество вируса, проникающего в клетку, в то время как у животных с другими вариантами иммунный ответ на вирус был менее сильным. «В совокупности эти результаты показывают, что генотип APOE влияет на исходы COVID двумя способами, — говорит Остендорф, — путем модуляции иммунного ответа и предотвращения заражения клеток SARS-CoV-2».
К клинической практике
Затем лаборатория обратилась к ретроспективным исследованиям на людях. При анализе 13 000 пациентов в британском биобанке исследовательская группа обнаружила, что люди с двумя копиями АРОЕ4 или АРОЕ2 с большей вероятностью умирали от COVID, чем люди с двумя копиями АРОЕ3. (Примерно 3% людей имеют две копии APOE2 или APOE4, что составляет примерно 230 миллионов человек во всем мире.)
«Результаты были поразительными. Различия всего в одной или двух аминокислотах в гене АРОЕ было достаточно, чтобы вызвать серьезные различия в выживаемости мышей с COVID». — Бенджамин Остендорф
Тавазои подчеркивает, что нет никаких доказательств того, что 40% людей, несущих только один из этих аллелей, подвергаются повышенному риску. Кроме того, он говорит, что люди с двумя аллелями APOE2 или APOE4, вероятно, сегодня подвержены меньшему риску, чем показывают данные. «Вакцинация меняет картину», — объясняет он. «Данные в британском биобанке охватывают период пандемии, и многие люди, которые умерли на ранней стадии, вероятно, были бы защищены, если бы были вакцинированы».
Двигаясь вперед, Тавазои надеется увидеть перспективные исследования связи между APOE и различными исходами COVID. «Мы сделали первый шаг, — говорит он. «Но для того, чтобы эти результаты были клинически полезными, их необходимо будет оценить в проспективных испытаниях на людях, которые проверяют людей на их генотипы APOE и учитывают доступность вакцинации, чего не было в начале пандемии и что могло бы улучшить результаты COVID во всем APOE. генотипы».
Если будущие исследования подтвердят связь между исходами АРОЕ и COVID, клиницисты могут порекомендовать, чтобы лица с АРОЕ4 или АРОЕ2 были в приоритете для вакцинации, ревакцинации и противовирусной терапии. Скрининг на АРОЕ является довольно рутинным и недорогим, и многие люди уже знают свои варианты АРОЕ, потому что коммерческие генетические тесты, такие как 23andMe, используют его для оценки риска болезни Альцгеймера. В то же время Тавазои предупреждает, что скрининг варианта гена, связанного с болезнью Альцгеймера, не обходится без этических проблем, потому что многие люди предпочли бы не знать, предрасположены ли они к неизлечимому нейродегенеративному заболеванию.
Со своей стороны, Тавазои планирует также более подробно изучить, как APOE взаимодействует с различными биологическими системами. Связь между APOE4, болезнью Альцгеймера и COVID, например, повышает вероятность того, что этот ген может играть роль в нейрокогнитивных осложнениях, возникающих у некоторых пациентов с COVID. «Мы хотим лучше понять функцию APOE, изучая, как он формирует поведение клеток в этих несопоставимых контекстах рака, деменции, а теперь и вирусной инфекции», — говорит Тавазои.
Ссылка: «Общие зародышевые генетические варианты APOE влияют на смертность от COVID-19», авторы Бенджамин Н. Остендорф, Мира А. Патель, Яна Биланович, Х.-Генрих Хоффманн, Себастьян Э. Карраско, Чарльз М. Райс и Сохайл Ф. Тавазои, 21 сентября 2022 г., Природа.
DOI: 10.1038/s41586-022-05344-2
