Острая потребность в данных, чтобы сделать персонализированную медицину справедливой

Варфарин является мощным разжижителем крови и ведущим лекарством от сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире. Но в Южной Африке он входит в четверку наиболее часто встречающихся разновидностей лекарств, приводящих к госпитализации из-за побочных реакций на лекарства. Разумно предположить, что препарат оказывает аналогичные проблемные эффекты и в других странах Африки к югу от Сахары, хотя национальные данные, необходимые для того, чтобы доказать это, отсутствуют.

Тот факт, что варфарин более опасен для некоторых групп населения, чем для других, не является сюрпризом. В разных географических регионах, как правило, проживают люди с немного разным генетическим составом, и иногда эти генетические различия приводят к радикально разным реакциям на наркотики. Некоторым людям подходит более высокая дозировка варфарина; для других это опасно. Исследователи знали об этом на протяжении десятилетий.

Сосредоточьтесь на одном подмножестве

Проблема в том, что большая часть медицинских исследований, включая генетические исследования, по-прежнему проводится в основном на одной подгруппе населения мира: мужчинах североевропейского происхождения. Это означает, что негативные взаимодействия между лекарствами и генами в других, менее изученных популяциях могут остаться незамеченными. В случае с варфарином одно исследование пришло к выводу, что использование чьей-либо генетической информации для определения дозы препарата может выгода от 18% до 24% людей, отнесенных к категории белых, но не приносят никакой пользы людям, отнесенным к чернокожим, китайцам или японцам.

Несмотря на то, что этому исследованию уже десять лет, общая идея все еще остается верной: предвзятость в нашем нынешнем понимании генетики различных популяций означает, что некоторым людям генетически информированная персонализированная медицина поможет гораздо больше, чем другим.

Как биоинформатик, я сейчас концентрирую свое внимание на сборе статистики, чтобы показать, насколько предвзяты данные медицинских исследований. Проблемы существуют по всем направлениям: от того, какие исследовательские вопросы задаются в первую очередь, до того, кто участвует в клинических испытаниях и кто секвенирует их геномы. Мир движется к «точной медицине», где любой человек может проанализировать свою ДНК и эту информацию можно использовать для назначения правильных лекарств в правильных дозировках. Но это не сработает, если генетические варианты человека никогда не были идентифицированы и не изучены.

Малоизученные популяции

Удивительно, насколько мощной может быть наша генетика в создании лекарств. Возьмите ген CYP2D6, который, как известно, играет жизненно важную роль в том, как быстро люди усваивают 25% всех фармацевтических препаратов на рынке. Если у вас есть генетический вариант CYP2D6 Это заставляет вас метаболизировать лекарства быстрее или медленнее, это может оказать огромное влияние на то, насколько хорошо эти лекарства действуют, и на опасности, с которыми вы сталкиваетесь при их приеме. Кодеин был запрещен на всей территории Эфиопии в 2015 году, например, потому, что большая часть людей в стране (около 30%) имеют генетический вариант CYP2D6 это заставляет их быстро метаболизировать этот препарат в морфин, что повышает вероятность возникновения респираторного расстройства и даже смерти.

Исследователи выявили более сотни различных CYP2D6 вариантов, и, вероятно, существует еще много, гораздо больше, о воздействии которых мы еще не знаем, особенно в недостаточно изученных популяциях.

Еще в 2016 году исследователи опубликовали важная статья проанализировав более 2500 полногеномных исследований ассоциаций, проведенных к тому времени. Это исследования, в ходе которых сканируются геномы тысяч людей, чтобы найти варианты, связанные с признаками заболевания. То, что обнаружили исследователи, было тревожным: хотя с 2009 года произошло некоторое улучшение разнообразия, по-прежнему 81% из почти 35 миллионов образцов в этих исследованиях были получены от людей европейского происхождения.

Перекос в услугах секвенирования

Можно было бы ожидать, что, поскольку все знают, что это проблема, за последние годы ситуация стала бы намного лучше. Это не так. В 2021 году еще одно исследование полногеномных исследований ассоциаций показали, что доля лиц европейского происхождения имела повысилсяне снизилась, с 81% до 86%.

Эта проблема возникает не только в полногеномных исследованиях. Службы генетического секвенирования, ориентированные напрямую на потребителя, такие как 23andMe, также имеют перекос: один анализ показывает, что 95% участников предсказали европейское происхождение по сравнению с 2% африканскими. А в PharmGKB, одной из ведущих мировых баз данных о взаимодействии лекарств и генов, 64% данных поступает от людей европейского происхождения, хотя эта группа составляет лишь 16% мирового населения. На коренные американцы приходится наименьший объем данных (всего 0,1%). Но если принять во внимание население мира, то наименее хорошо представлены жители Центральной и Южной Азии: всего 2% данных, но 26% мирового населения.

Люди африканского происхождения обладают самым большим генетическим разнообразием на планете (поскольку человечество зародилось в Африке), и поэтому, возможно, они заслуживают самого большого изучения. Но вряд ли это та ситуация. Например, эта совокупность составляет всего 4% набора данных PharmGKB.

Географическое происхождение — не единственный предвзятый фактор. Например, женщины составляют лишь 38% участников исследований эффективности и фармакокинетики лекарств. Из-за гендерных предубеждений по всем направлениям женщины испытывают побочные реакции на лекарства почти в два раза чаще, чем мужчины. И это даже не касается людей с генетическими заболеваниями (например, у моего сына, у которого синдром Дауна) или других нарушений.

Есть хорошие попытки исправить эти проблемы. 18 октября 2023 года исследователи объявили о планах создать одну из крупнейших на данный момент баз данных геномов исключительно из люди африканского происхождения. Цель проекта — привлечь не менее 500 000 добровольцев (для сравнения: на сегодняшний день геномы секвенированы десяткам миллионов людей во всем мире). Это большое усилие; больше должно последовать этому примеру.

отвлекающий маневр

Все выиграют от более разнообразной работы. В настоящее время один из ключей, который исследователи используют, чтобы определить, может ли генетическая мутация быть связана с заболеванием (или нет), заключается в том, является ли эта мутация редкой (или нет); если вариант крайне редок, это один из намеков на то, что он может быть патогенным (поскольку у большинства людей нет данного заболевания). Но это может заставить исследователей гоняться за отвлекающими маневрами. Например, в одном исследовании, опубликованном в марте 2023 года, было проведено полногеномное секвенирование 180 человек из 12 коренных народов Африкии обнаружили, что из 154 мутаций, помеченных как «патогенные» или «вероятно патогенные» в известной базе данных, 44 встречались как минимум в пять раз чаще, по крайней мере, в одной из этих африканских популяций. Это говорит о том, что эти мутации в конце концов могут быть доброкачественными.

Международный пакт об экономических, социальных и культурных правах, принятый Генеральной Ассамблеей ООН 16 декабря 1966 года, признает право каждого человека пользоваться благами научного прогресса. Но этого пока не происходит. Нам необходимо увеличить представительство в генетических и медицинских исследованиях, чтобы обеспечить справедливое обращение со всеми.

Мануэль Корпас — биоинформатик и преподаватель геномики в Вестминстерском университете в Лондоне. Он является главным научным сотрудником Кембриджской прецизионной медицины. Эта статья переиздана с Знаемый журнал.