Открытие антител может привести к созданию универсальной вакцины против лихорадки денге

Открытие определенной подгруппы антител может открыть путь к более эффективной терапии денге и разработке универсальной вакцины против денге.

Лихорадка денге — это вирусная инфекция с разрушительным поворотом: у тех, кто заразился ею один раз, больше шансов заболеть опасным для жизни заболеванием во второй раз.

Почему наш организм не только не может извлечь уроки из предшествующей инфекции, но и в результате становится более уязвимым, остается давней загадкой, которая не позволяет разработать универсальную вакцину против лихорадки денге.

Вместо того, чтобы защищать от болезней, такая вакцина против лихорадки денге может служить первым контактом, подготавливающим организм к ней. Именно новые антитела ответственны за увеличение смертности от лихорадки денге при втором контакте.

«Мы окончательно доказали, что дело не в наличии антитела к денге Проблема заключается не в качестве этих антител», — говорит Стилианос Бурназос, доцент-исследователь лаборатории Джеффри Рэвеча, профессора Университета Рокфеллера. «Теперь, когда мы знаем путь, по которому действуют эти антитела, мы можем разработать методы лечения против них».

Второй раунд инфекции денге

Ежегодно происходит до 400 миллионов новых случаев заражения денге. Денге, преимущественно тропическая болезнь, также известная как лихорадка перелома костей, распространяется через комаров, и у большинства людей, впервые заразившихся вирусом, наблюдаются легкие симптомы.

Однако при повторном заражении около 10% пациентов заболевают лихорадкой, сопровождающейся болями, тошнотой и сыпью, причем у небольшой части этих пациентов возникают опасные для жизни осложнения.

Вопрос в том, почему. Предыдущие исследования уже указывали на антитела, которые образуются против вирус, в отличие от других остатков инфекции. Одним из таких выводов о том, что виноваты антитела, является то, что новорожденные, которые никогда не подвергались воздействию вируса, по-прежнему с большей вероятностью заболеют тяжелой формой лихорадки денге, если их матери когда-то подвергались воздействию.

«От матери к ребенку передаются только антитела, поэтому это наиболее убедительное доказательство того, что не только предшествующий иммунитет, но и наличие антител влияет на восприимчивость к болезни денге», — говорит Бурназос.

Антитела могут иногда вызывать тяжелую инфекцию, а не предотвращать ее. Ранние версии РСВ Известно, что вакцины против кори иногда производят антитела, которые связывают рассматриваемые вирусы, но не могут предотвратить инфекцию. Вместо этого эти антитела были связаны с повышенной восприимчивостью к болезням. Это явление было названо антителозависимым усилением (ADE), и исследователи уже давно подозревали, что ADE ответственен за странный характер заражения лихорадкой денге.

Но Бурназос и Рэвеч подозревали, что ADE — это еще не все. Почему только у 10% пациентов, ранее перенесших лихорадку денге, заболевание развилось в тяжелой форме? И почему даже среди симптоматических случаев наблюдается очень широкий спектр тяжести заболевания?

«В этих случаях мы заметили, что у всех людей, перенесших более тяжелое заболевание, был повышен уровень определенного варианта этих антител», — говорит Бурназос. «Это был наш первый намек на то, что дело не только в антителах, но и в типе антител».

Инвалидные патогены

Команде потребовалось несколько лет, чтобы разработать технологию, необходимую для проверки своей теории. Лишь недавно, с помощью лаборатории Чарльза Райса, Бурназосу и Рэвечу удалось протестировать человеческие антитела с человеческими рецепторами на сконструированных мышиных моделях лихорадки денге.

Не просто сосредоточив внимание на антителах, а вместо этого проследив весь путь заражения, команда продемонстрировала, что тяжелые последствия были не результатом способности вируса инфицировать больше клеток (как можно было бы ожидать, если бы за это была ответственна ADE), а результатом активации пути, ведущего к усилению воспаления (результат, который напрямую связан с проблемным вариантом антитела).

Полученные данные опровергают существующую модель инфекции денге, демонстрируя, что за тяжелую инфекцию в первую очередь ответственен небольшой набор по сути «патогенных» антител.

Результаты команды показывают, что осложнения тяжелого заболевания можно предотвратить, если пациентов лечить препаратом, отключающим эти патогенные антитела.

В этом направлении лаборатория Равеча уже разработала нанотела, которые достаточно эффективно воздействуют на эти патогенные гликоформы, чтобы предотвратить тяжелую лихорадку денге у мышей. Подобные нанотела однажды можно будет назначать в клиниках для профилактики пациентам из группы высокого риска.

«Нанотела снизят уровень патогенных антител», — говорит Бурназос. «Это будет иметь большое значение для предотвращения тяжелых инфекций».

Исследование появляется в Природная микробиология.

Источник: Рокфеллеровский университет