Открытия репарации ДНК обещают новые подходы к лечению рака

ДНК может быть повреждена токсинами, радиацией или даже нормальным клеточным делением, но человеческие клетки должны постоянно исправлять разрывы ДНК, чтобы выжить. В клетках, которые не могут эффективно восстанавливать ДНК, могут происходить изменения (мутации), приводящие к раку.

Большинство клеток полагаются на систему, называемую гомологичной рекомбинацией или HR, которая использует белки, называемые BRCA1 и BRCA2, для точной репарации ДНК. Однако у тех, кто родился с неисправным геном BRCA, часто развивается рак молочной железы и яичников, а мутации BRCA и связанные с ними проблемы с сердечно-сосудистыми заболеваниями, как недавно было обнаружено, возникают также при раке поджелудочной железы и простаты.

По этой причине выявление пациентов с раком с дефицитом HR стало приоритетом в этой области, отчасти потому, что такие раковые клетки уязвимы для таргетной терапии, которая разрушает их ДНК. Чтобы найти пациентов с дефицитом HR, стандартные лабораторные тесты ищут «шрамы» в ДНК раковых клеток, которые возникают, когда вместо HR используются неаккуратные резервные процессы восстановления для создания определенных моделей мутаций.

В то время как точная диагностика рубцов обеспечивает более индивидуальное лечение, исследователи были озадачены тонкостью рубцов, обнаруживаемых при раке с дефицитом HR. Такие шрамы создают очень маленькие опечатки в коде (последовательности) ДНК, невидимые под микроскопом. Однако клетки с дефицитом HR демонстрируют значительные структурные перестройки в гораздо более крупных структурах ДНК, называемых хромосомами, которые видны под микроскопом.

Чтобы разрешить этот парадокс, Марчин Имелиньски, доктор медицинских наук, в онкологическом центре Перлмуттера при Нью-Йоркском университете в Лангоне, и Саймон Пауэлл, доктор медицинских наук, в Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга (MSKCC), применили методы «графа генома», разработанные в лаборатории Имелиньского для обнаружения массивные структурные изменения ДНК, которые перестраивают, копируют и удаляют огромные участки хромосом. Их исследование, опубликованное 16 августа в журнале Nature, также проанализировало молекулы ДНК в сто раз длиннее, чем те, которые обычно измеряются при анализе рака.

Применяя эти методы, исследовательская группа определила «реципрокные пары», новый тип рубца, наблюдаемый при дефиците ЧСС. Проанализировав тысячи раковых геномов, исследовательская группа показала, что при сбое HR реципрокные парные шрамы создают специфические хромосомные изменения, видимые под микроскопом, которые лучше объясняют биологию клеток с дефицитом HR.

«Длинные молекулы говорят нам, что эти рубцы возникают в результате двух резервных механизмов восстановления — независимого от гомологии перезапуска репликации и отжига одиночных цепей — которые могут поддерживать жизнь раковых клеток с дефицитом HR», — говорит Имелиньски, директор отдела геномики рака в онкологическом центре Перлмуттера. лечащий патологоанатом Нью-Йоркского университета в Лангоне. «Блокировка механизмов может представлять собой новые способы лечения этих видов рака».

Авторы исследования отмечают, что их новые методы требуют использования технологии, называемой секвенированием всего генома (WGS), но затраты на WGS снижаются. Исследователи говорят, что вскоре может оказаться практичным использовать их подход для поиска большего количества пациентов с дефицитом ЧСС и подбора для них таргетной терапии.

Сеттон Дж., Хади К., Чу З.Н., Кучин К.С., Тиан Х., Да Круз Паула А., Розиен Дж., Селеница П., Бер Дж., Яо Х, Дешпанде А., Сигурос М., Манохар Дж., Наусиф Дж.Т., Москера Дж.М., Элемент О, Вайгельт Б., Риаз Н., Рейс-Фильо Д.С., Пауэлл С.Н., Имелиньски М.
Рубцы длинной молекулы резервной репарации ДНК при раке с дефицитом BRCA1 и BRCA2.
Природа. 2023 Авг 16. doi: 10.1038/с41586-023-06461-2