Первая в своем классе таргетная терапия микроРНК замедляет рост раковой опухоли

Новая терапия рака, разработанная исследователями из Университета Пердью, атакует опухоли, заставляя раковые клетки поглощать фрагмент РНК, который естественным образом блокирует деление клеток. Как сообщается в журнале Oncogene, опухоли, обработанные новой терапией, не увеличивались в размерах в течение 21-дневного исследования, в то время как нелеченые опухоли утроились в размерах за тот же период времени.

Рак может начаться практически в любом месте человеческого тела. Для него характерны клетки, которые бесконтрольно делятся и могут игнорировать сигналы о смерти или прекращении деления и даже уклоняться от иммунной системы. Терапия, протестированная на моделях мышей, сочетает в себе систему доставки, нацеленную на раковые клетки, со специально модифицированной версией микроРНК-34а, молекулы, которая действует «как тормоза автомобиля», замедляя или останавливая деление клеток, сказала Андреа Касински, ведущий специалист автор и доцент биологических наук Уильяма и Пэтти Миллер в Университете Пердью.

Помимо замедления или обращения вспять роста опухоли, микроРНК-34а-мишень сильно подавляла активность по меньшей мере трех генов – MET, CD44 и AXL, которые, как известно, вызывают рак и устойчивость к другим методам лечения рака, в течение как минимум 120 часов. Результаты показывают, что запатентованная терапия, новейшая за более чем 15 лет работа, направленная на уничтожение рака с помощью микроРНК, может быть эффективной сама по себе и в сочетании с существующими лекарствами при использовании против рака, у которого возникла лекарственная устойчивость.

«Когда мы получили данные, я был в восторге. Я уверен, что этот подход лучше, чем нынешние стандарты лечения, и что есть пациенты, которым это принесет пользу», — сказал Касински, сотрудник Института исследований рака Пердью.

МикроРНК-34а представляет собой короткую двойную цепь рибонуклеиновой кислоты — цепочку рибонуклеиновых кислот, прикрепленную, как зубцы молнии, по длине сахарофосфатной цепи. Две нити микроРНК неравномерно скреплены вместе: одна нить направляет белковый комплекс к рабочему месту в клетке, в то время как другая нить разрушается.

В здоровых клетках микроРНК-34а имеется в изобилии, но во многих раковых клетках ее присутствие резко снижается.

Хотя идея повторного введения микроРНК-34а в раковые клетки кажется простой, исследовательской группе пришлось преодолеть множество проблем при разработке эффективной терапии. Природная РНК быстро разрушается, поэтому, чтобы повысить долговечность терапии, команда стабилизировала микроРНК-34а, добавив несколько небольших кластеров атомов по длине цепи. Команда смоделировала свои модификации на основе одобренной FDA химической структуры, которую исследователи биотехнологической компании Alnylam использовали на аналогичных коротких интерферирующих РНК. Эксперименты на моделях мышей показывают, что модифицированная микроРНК-34а сохраняется в течение как минимум 120 часов после введения.

В качестве бонуса полностью модифицированная микроРНК-34а невидима для иммунной системы, которая обычно атакует двухцепочечную РНК, введенную в организм.

Чтобы гарантировать, что модифицированная микроРНК-34а попадет в раковые клетки, команда присоединила двойную цепь к молекуле витаминного фолата. На поверхности всех клеток нашего тела есть рецепторы, которые связываются с фолиевой кислотой и втягивают витамин в клетку, но клетки многих видов рака — молочной железы, легких, яичников и шейки матки — имеют на поверхности гораздо больше рецепторов фолиевой кислоты, чем здоровые клетки. . Крошечные микроРНК-34а и соединение фолиевой кислоты проникают в плотную ткань опухолей и связываются с рецептором фолиевой кислоты на поверхности клетки. Затем он втягивается внутрь в небольшой мешочек клеточной мембраны, называемый пузырьком. Попав внутрь клетки, часть микроРНК-34а может покинуть везикулу и замедляет деление клеток.

Целевая специфичность терапии снижает количество соединения, которое необходимо ввести для достижения эффекта, что, в свою очередь, снижает потенциальную токсичность, побочные эффекты и стоимость. Команда также может подготовить отдельную версию, нацеленную на другой рецептор клеточной поверхности, для клеток рака простаты, которые не продуцируют чрезмерное количество рецепторов фолиевой кислоты. Касински и ее команда уверены в ценности последней версии и готовятся к клиническим испытаниям.

Абделаал А.М., Сохал И.С., Айер С., Сударшан К., Котандараман Х., Ланман Н.А., Лоу П.С., Касински А.Л.
Первая в своем классе полностью модифицированная версия миР-34а с исключительной стабильностью, активностью и противоопухолевой эффективностью.
Онкоген. 2023, 5 сентября. doi: 10.1038/s41388-023-02801-8