Первое редактирование оснований in vivo снижает уровень холестерина

Первое универсальное лекарство для редактирования базы в человеческом теле привело к дозозависимому снижению уровня холестерина у людей с генетически высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-с). Верве Терапевтика опубликовала данные, подтверждающие концепцию на людях, в ходе исследования фазы 1b, призванного проверить, может ли однокурсовое лечение VERVE-101, предназначенное для редактирования оснований in vivo, надолго снизить уровень холестерина в крови путем инактивации гена фермента пропротеинконвертазы PCSK9 в печени. Люди с естественной устойчивостью к атеросклеротической болезни сердца имеют редкие инактивирующие генетические мутации в PCSK9, тогда как у людей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией он постоянно включен. Промежуточный фаза 1 результаты у 10 участников со средним уровнем холестерина ЛПНП 193 мг/дл были представлены на конференции Американской кардиологической ассоциации. Уровень холестерина ЛПНП был снижен на 55% у пациентов, получавших самую высокую дозу, 0,6 мг/кг массы тела, и сохранялся в течение 6 месяцев, а у двух пациентов, получавших 0,45 мг/кг, наблюдалось снижение ЛПНП на 39–48%. Но исследование также выявило возможные проблемы с безопасностью, поскольку у одного пациента произошла несмертельная остановка сердца, которая могла быть связана с лечением. Учитывая доступность фармакологических ингибиторов PCSK9, существуют опасения, что подход к редактированию генов рискован. Моноклональные антитела Пралуент (алирокумаб) от Sanofi и Regeneron и Репата (эволокумаб) производства Amgen, а также миРНК Леквио (инклизиран) Novartis каждый снижает уровень холестерина ЛПНП примерно на 50% у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Тем не менее, редактирование оснований, не вызывающее двухцепочечных разрывов, потенциально имеет меньшие возможности для непреднамеренных геномных перестроек, чем традиционная технология CRISPR-Cas. VERVE-101 состоит из мРНК адениндезаминазы, ковалентно связанной с каталитически нарушенной никазой Cas9, и направляющей РНК, нацеливающейся на ПКСК9, содержащийся в сконструированной липидной наночастице. Адениндезаминаза производит мутацию A•T на G•C в целевом сайте. Испытания VERVE-101 продолжаются. Verve также планирует протестировать еще один редактор мРНК адениновых оснований и гРНК, упакованные в Н-ацетилгалактозамин– липидные наночастицы для выключения печени АНГПТЛ3 ген у пациентов с гомозиготной гиперхолестеринемией.