Эта история о регуляторной функции Т-клеток и ее терапевтическом потенциале входит в серию статей, посвященных регенеративной медицине.
В 1999 году я определил регенеративную медицину как совокупность вмешательств, которые восстанавливают нормальное функционирование тканей и органов, которые были повреждены болезнью, травмой или изношены временем. Я включаю полный спектр химических, генных и белковых лекарств, клеточной терапии и биомеханических вмешательств, которые достигают этой цели.
Одно исследование, опубликованное в Наука обнаруживает удивительные характеристики часто упускаемых из виду лейкоцитов в лимфатических узлах, регуляторных Т-клеток, похожих на память, которые, вероятно, имеют решающее значение для поддержания местного иммунного надзора и помогают организму отличать свои собственные клетки от врагов. Это важное открытие для разработки новых методов лечения, которые используют преимущества функции иммунных клеток и применяют эти знания для лечения. С другой стороны, это открытие также подчеркивает потенциальную опасность иммунотерапии, которая устраняет или подавляет эти лейкоциты: потеря аутотолерантности.
Все о регуляторных Т-клетках
Регуляторные Т-клетки, также известные как Трег, представляют собой специализированную группу лейкоцитов, которые защищают иммунный баланс организма. Когда иммунная система производит чрезмерную, неправильно направленную и потенциально опасную реакцию на патогены, регуляторные Т-клетки предотвращают повреждение, подавляя или регулируя активность ответственных иммунных клеток. Без этого защитного механизма организм может ошибочно распознать собственные клетки как угрозу и атаковать их, что приведет к аутоиммунным заболеваниям, аллергии и хроническому воспалению.
Хотя многие методы клеточной терапии отдают предпочтение цитотоксической силе Т-клеток-киллеров (например, CAR T-терапия), недавние исследования показывают, что может быть полезно модулировать иммунные ответы через регуляторные Т-клетки. Например, работа из лаборатории Берта О’Мэлли продемонстрировали, что ингибирование ключевого белка в регуляторных Т-клетках может увеличить количество инфильтрирующих цитотоксических иммунных клеток в опухолях молочной железы мышей и значительно подавить рост опухоли. Основываясь на этом открытии, затем команда выбила ген этого белка у мышей. У мышей без нокаута наблюдается быстрый рост опухоли после инъекции раковых клеток. Для сравнения, опухоли молочной железы у нокаутных мышей не обнаруживались через 20 дней после инъекции и не возвращались, что подчеркивает потенциал манипулирования регуляторными Т-клетками для лечения рака.
Новое открытие: свойства Treg, подобные памяти
Понимание динамики и функций Treg имеет важное значение для разработки таргетной иммунотерапии и стратегий эффективной модуляции иммунной системы. С этой целью исследователи из Ахенского университета RWTH в Германии попытались больше узнать о регуляторных характеристиках Т-клеток. В ходе серии экспериментов команда обнаружила, что некоторые Tregs обладают фенотипом, напоминающим память, который может обеспечивать специфическое и локальное подавление иммунных реакций при дренировании лимфатических узлов. Это открытие может предоставить терапевтические возможности для лечения хронических воспалительных заболеваний локально, а не системно.
Память в лимфатических узлах
Прежде всего важно подчеркнуть современное понимание лимфатических узлов и их роли в миграции/функции иммунных клеток. Лимфатические узлы представляют собой небольшие ткани бобовидной формы, расположенные по всей лимфатической системе организма. Они дренируют и фильтруют лимфатическую жидкость, удаляя инородные частицы, антигены и поврежденные клетки. Иммунные клетки собираются в этих органах и подвергаются воздействию всех этих различных антигенов. Это воздействие способствует созреванию иммунных клеток и помогает лейкоцитам согласовывать иммунные реакции. Некоторые лейкоциты остаются в лимфатических узлах в течение длительного времени, создавая «постоянную» популяцию клеток памяти, которые сохраняют локальную память о прошлых иммунных событиях и могут влиять на близлежащие иммунные реакции в течение длительных периодов времени.
Регуляторные Т-клетки традиционно не считаются резидентами лимфатических узлов. Фактически, общепринятые знания предполагают, что Treg обитают в нелимфоидных тканях, таких как кожа, легкие и кишечник, и циркулируют только через лимфатические узлы. Может ли это действительно быть так?
Исследователи из RWTH Ахенского университета обратились к мечению фотоконвертируемых белков, чтобы отслеживать скорость обновления регуляторных Т-клеток в лимфатических узлах мышей. Они отслеживали миграцию Tregs из мезентериальных лимфатических узлов, дренирующих кишечник, и периферических лимфатических узлов, дренирующих кожу. Этот живой Мониторинг показал, что действительно большинство Treg в лимфатических узлах рециркулируют по организму. Однако от 10 до 20% регуляторных Т-клеток остаются в соответствующих лимфатических узлах в течение недель или месяцев. Такое сохранение Treg-клеток может указывать на их долгосрочное участие в местной иммунной регуляции.
Затем команда проанализировала закономерности экспрессии генов этих Treg-клеток, похожих на память, используя секвенирование одноклеточной РНК. Кластеры генов позволяют предположить, что эти Т-клетки сильно различаются по функциям и происхождению. Удивительно, но они также имеют общие сигнатуры основных резидентных генов с типично резидентными клетками, такими как Т-клетки-киллеры. Учитывая эти общие характеристики, Treg-клетки, скорее всего, присоединяются к обычным резидентным иммунным клеткам в лимфатических узлах для поддержания местного иммунного гомеостаза. Это открытие можно использовать для разработки методов лечения, нацеленных одновременно на несколько популяций иммунных клеток — Treg, Т-клеток-киллеров и обычных Т-хелперов.
По сравнению с циркулирующими регуляторными Т-клетками, подобные памяти Treg в лимфатических узлах демонстрируют уникальный набор экспрессии Т-клеточных рецепторов. Эксперимент по переносу показал, что резидентные клоны Treg вновь приобретают свой фенотип, подобный памяти, в исходных лимфатических узлах. Вероятно, роль уникальных регуляторных Т-клеток соответствует локальному пулу антигенов, обнаруженному в каждом отдельном лимфатическом узле.
В целом, эти открытия бросают вызов давнему убеждению, что регуляторные Т-клетки в лимфатических узлах гомогенны и обладают рециркуляционными свойствами.
Потенциальная опасность: потеря самотерпимости
Манипулирование активностью регуляторных Т-клеток может обеспечить существенные терапевтические преимущества, но исследователи должны действовать осторожно. Эти результаты позволяют предположить, что снижение экспрессии Treg может уничтожить аутотолерантность организма. Самотолерантность описывает способность иммунной системы распознавать собственные клетки как не представляющие угрозы, одновременно обеспечивая соответствующие ответы на чужеродные вещества/патогены. Этот механизм имеет решающее значение для предотвращения атаки иммунной системы на собственные ткани организма. Потеря самотолерантности приводит к аутоиммунным и хроническим воспалительным заболеваниям, таким как диабет 1 типа, воспалительные заболевания кишечника и рассеянный склероз.
Последствия исследования
Регуляторные Т-клетки играют особую роль в иммунной системе, регулируя иммунный баланс. Хотя эти клетки, возможно, менее известны, чем другие подгруппы Т-клеток, такие как Т-киллеры, они обещают лечить широкий спектр заболеваний. Исследование, проведенное исследователями RWTH Ахенского университета, подчеркивает этот потенциал. Они показывают, что незначительная часть Treg может персистировать локально в лимфатических узлах, влияя на иммунные реакции в течение длительных периодов времени. Эти знания, если ими осторожно пользоваться, открывают потенциал для точечного и локального лечения хронических воспалительных заболеваний. В следующем выпуске будут подробно рассмотрены исследования регуляторных Т-клеток и использование Cre-lox.П, экспериментальная система, которая, как показывают новые исследования, может иметь непредвиденные ограничения.
2024-01-02 14:30:00
1704206099
#Подмножество #Тклеток #способствует #самораспознаванию #предотвращает #аутоиммунитет #предупреждение