Растущее количество свидетельств указывает на то, что десятки триллионов микробов, которые обычно живут в нашем кишечнике, так называемый кишечный микробиом, имеют далеко идущие последствия для функционирования нашего организма. Члены этого микробного сообщества вырабатывают витамины, помогают нам переваривать пищу, предотвращают размножение вредных бактерий и регулируют иммунную систему, помимо прочих преимуществ. Теперь новое исследование предполагает, что кишечный микробиом также играет ключевую роль в здоровье нашего мозга, по словам исследователей из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе.
Исследование на мышах показало, что кишечные бактерии — отчасти за счет производства таких соединений, как жирные кислоты с короткой цепью, — влияют на поведение иммунных клеток по всему телу, в том числе в головном мозге, которые могут повредить ткань мозга и усугубить нейродегенерацию в таких условиях. как болезнь Альцгеймера. Выводы, опубликованные 13 января в журнале Наукаоткрывают возможность изменения микробиома кишечника как способ предотвращения или лечения нейродегенерации.
«Мы давали молодым мышам антибиотики всего неделю, и мы увидели необратимые изменения в микробиоме их кишечника, их иммунных реакциях и степени нейродегенерации, связанной с белком, называемым тау, который они испытывают с возрастом», — сказал старший автор Дэвид М. Хольцман. Доктор медицины, Барбара Бертон и Рубен М. Моррис III, заслуженный профессор неврологии. «Что интересно, так это то, что манипулирование кишечным микробиомом может быть способом повлиять на мозг, не помещая что-либо непосредственно в мозг».
Накапливаются данные о том, что микробиом кишечника у людей с болезнью Альцгеймера может отличаться от такового у здоровых людей. Но неясно, являются ли эти различия причиной или результатом болезни — или и тем, и другим — и какое влияние изменение микробиома может оказать на течение болезни.
Чтобы определить, может ли кишечный микробиом играть причинную роль, исследователи изменили кишечный микробиом мышей, предрасположенных к развитию повреждения мозга, подобного болезни Альцгеймера, и когнитивных нарушений. Мыши были генетически модифицированы для экспрессии мутантной формы тау-белка человеческого мозга, который накапливается и вызывает повреждение нейронов и атрофию их мозга к 9-месячному возрасту. Они также несли вариант человеческого АПОЕ ген, основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера. Люди с одной копией АПОЕ4 вариант, в три-четыре раза больше вероятность развития заболевания, чем у людей с более распространенным АПОЕ3вариант.
Наряду с Хольцманом в исследовательскую группу входили эксперт по кишечному микробиому и соавтор Джеффри И. Гордон, доктор медицинских наук, заслуженный профессор университета доктора Роберта Дж. Глейзера и директор Семейного центра Эдисона по геномным наукам и системной биологии; первый автор Донг-О Сео, доктор философии, преподаватель неврологии; и соавтор Санграм С. Сисодиа, доктор философии, профессор нейробиологии Чикагского университета.
Когда таких генетически модифицированных мышей выращивали в стерильных условиях с рождения, они не приобретали кишечные микробиомы, и их мозг в возрасте 40 недель демонстрировал гораздо меньше повреждений, чем мозг мышей с нормальными мышиными микробиомами.
Когда таких мышей выращивали в нормальных, нестерильных условиях, у них развился нормальный микробиом. Однако курс антибиотиков в возрасте 2 недель навсегда изменил состав бактерий в их микробиомах. У самцов мышей это также уменьшило количество повреждений головного мозга, очевидных в возрасте 40 недель. Защитные эффекты изменений микробиома были более выражены у самцов мышей-носителей АПОЕ3 вариант, чем у лиц с высоким риском АПОЕ4вариант, возможно, из-за пагубных последствий АПОЕ4отменили часть защиты, говорят исследователи. Лечение антибиотиками не оказало существенного влияния на нейродегенерацию у самок мышей.
«Мы уже знаем из исследований опухолей головного мозга, нормального развития мозга и связанных тем, что иммунные клетки в мужском и женском мозге очень по-разному реагируют на раздражители», — сказал Хольцман. «Поэтому не так уж удивительно, что, когда мы манипулировали микробиомом, мы увидели половые различия в реакции, хотя трудно сказать, что именно это означает для мужчин и женщин, живущих с болезнью Альцгеймера и связанными с ней расстройствами».
Дальнейшие эксперименты связали три специфические жирные кислоты с короткой цепью — соединения, вырабатываемые определенными типами кишечных бактерий в качестве продуктов их метаболизма — с нейродегенерацией. Все три из этих жирных кислот были дефицитными у мышей с кишечными микробиомами, измененными лечением антибиотиками, и не обнаруживались у мышей без кишечных микробиомов.
Эти жирные кислоты с короткой цепью, по-видимому, вызывают нейродегенерацию, активируя иммунные клетки в кровотоке, которые, в свою очередь, каким-то образом активируют иммунные клетки в мозге, повреждая ткани головного мозга. Когда мышам среднего возраста без микробиомов давали три короткоцепочечные жирные кислоты, их иммунные клетки головного мозга становились более реактивными, и их мозг демонстрировал больше признаков повреждения, связанного с тау-белком.
«Это исследование может дать важную информацию о том, как микробиом влияет на тау-опосредованную нейродегенерацию, и предложить методы лечения, которые изменяют кишечные микробы, могут влиять на начало или прогрессирование нейродегенеративных расстройств», — сказала Линда МакГаверн, доктор философии, директор программы в Национальном институте неврологических расстройств. и Stroke (NINDS), которая частично профинансировала исследование.
Полученные данные предлагают новый подход к профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний путем изменения микробиома кишечника с помощью антибиотиков, пробиотиков, специализированных диет или других средств.
«Что я хочу знать, так это то, что если вы возьмете мышей, генетически предрасположенных к развитию нейродегенеративного заболевания, и воздействуете на микробиом непосредственно перед тем, как у животных начнут проявляться признаки повреждения, сможете ли вы замедлить или предотвратить нейродегенерацию?» — спросил Хольцман. «Это было бы эквивалентно началу лечения человека позднего среднего возраста, который все еще когнитивно нормален, но находится на грани развития нарушений. Если бы мы могли начать лечение на этих типах генетически сенсибилизированных моделей взрослых животных до того, как нейродегенерация впервые станет очевидной, и показать, что это сработало, это может быть то, что мы могли бы проверить на людях».
