Почему некоторые виды рака поджелудочной железы менее агрессивны

Ключ кроется в специфической мутации гена KRAS, называемой G12R.

Ген KRAS мутирует примерно в 95% случаев рака поджелудочной железы и в большинстве случаев вызывает опухоли, которые являются очень агрессивными, устойчивыми к лечению и очень способными к распространению. Но есть одно заметное исключение: мутация KRAS G12R, присутствующая примерно у 15% пациентов.

Врачи уже давно заметили, что люди с этим вариантом, как правило, живут дольше, им ставят диагноз на более ранних стадиях и лучше реагируют на химиотерапию. Непонятно было почему.

Теперь команде под руководством Аарона Хоббса и Рэйчел Бердж удалось объяснить биологические различия, лежащие в основе этого нетипичного поведения. Работа, опубликованная в журнале ‘Исследования ракапоказывает, что эта мутация активирует различные клеточные сигналы и создает менее враждебное микроокружение опухоли.

На протяжении десятилетий предполагалось, что все мутации KRAS способствуют развитию рака поджелудочной железы, активируя два основных клеточных сигнальных пути: PI3K и ERK, ответственных за рост и выживание опухоли. Но новое исследование показывает, что это правило не действует в случае G12R.

В моделях на мышах активация KRAS часто быстро вызывает агрессивные опухоли. Однако когда исследователи представили мутацию G12R, произошло нечто удивительное: У мышей не развился рак даже через год. Напротив, у мышей с более распространенными мутациями KRAS развились агрессивные метастазы.

Анализируя человеческие клетки, команда обнаружила причину: мутация G12R не активирует путь PI3K у людей, и хотя она активирует путь ERK, меньше сигнала достигает ядра клетки, где обычно активируются гены, ускоряющие рост опухоли.

В результате рак растет медленнее и ведет себя менее агрессивно.

«В течение многих лет мы думали, что KRAS действует одинаково на мышах и людях.» объясняет Хоббс. «Это исследование показывает, что это предположение не всегда верно, и это может объяснить, почему некоторые методы лечения очень хорошо работают на животных моделях, но не так хорошо на пациентах».

Микроокружение опухоли

Различия не ограничиваются тем, что происходит внутри клетки. Команда также проанализировала микроокружение опухоли, то есть ткань, которая окружает опухоль и обычно защищает ее.

При типичном раке поджелудочной железы опухоль окружена плотной, богатой коллагеном стромой, которая действует как броня: затрудняет проникновение химиотерапии и способствует прогрессированию рака.

Опухоли с мутацией G12R показали совсем другую картину. Они производят меньше коллагена, он более гибкий и менее жесткий. Кроме того, опухолевые клетки обладают меньшей способностью к движению, что снижает вероятность метастазирования.

«Во многих случаях на изображениях мы видим не столько опухоль, сколько окружающий ее фиброзный слой.» объясняет Бердж. «Отделение опухоли от окружающей среды позволило нам выявить различия, которые оставались незамеченными в течение многих лет».

Что это значит для пациентов?

Исследование предлагает несколько четких указаний на то, почему пациенты с KRAS G12R часто имеют лучшие результаты, и подтверждает идею о том, что не все виды рака поджелудочной железы следует лечить одинаково, даже если они имеют один и тот же мутировавший ген.

«Если мы выявим пациентов с KRAS G12R, мы сможем рассмотреть различные стратегии лечения», — говорит Хоббс. «Биология дает нам четкие подсказки».

Хотя это открытие не меняет немедленно клиническую практику, оно закладывает основу на будущее. Понимание конкретных уязвимостей мутации G12R может позволить разработать таргетные методы лечения, использующие эти слабости, такие как блокирование входа ERK в ядро, вмешательство в выработку коллагена или ограничение подвижности клеток.

«Это исследование не решает проблему сегодня“, – заключает Хоббс, – “но это открывает реальную дверь к улучшению выживаемости больных раком поджелудочной железы в ближайшие годы”.

При заболевании, где каждое достижение имеет значение, понимание того, почему некоторые опухоли менее агрессивны, может сыграть решающую роль между непатентованным лечением и по-настоящему персонализированной онкологией.