Предвзятость может привести к улучшению терапии

Около трети всех лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, нацелены на самое большое семейство рецепторов клеточной мембраны, называемое рецепторами, связанными с G-белком (GPCR).

GPCR незаменимы для поддержания здоровья человека, поскольку они играют роль практически во всех физиологических функциях. Эти рецепторы встроены в мембраны клеток и обнаруживают широкий спектр биологических сигнальных молекул, поступающих за пределы клетки. Эти сигналы затем активируют внутри клетки белки, называемые G-белками и бета-аррестинами, для выполнения множества задач, которыми управляет это семейство рецепторов.

Каким бы обильным ни было лекарств на основе GPCR, ученые признают, что эти рецепторы все еще обладают неиспользованным потенциалом в качестве мишеней для новых методов лечения.

«Из 826 GPCR примерно 165 являются проверенными целевыми лекарствами, поэтому многие из них не принимали лекарственные препараты», — сказал Стивен Олсон, доктор философии, исполнительный директор отдела медицинской химии в Центре терапевтических открытий Института медицинских открытий Сэнфорда Бернема Пребиса.

«Отчасти этот пробел объясняется тем, что карман связывания на внеклеточной стороне может быть слишком маленьким или слишком большим или не может быть найден очевидный сайт связывания. В нашей работе используется тот факт, что внутриклеточная сторона всегда связывает G-белки или бета-аррестин, поэтому почти всегда там будет карман связывания».

Ученые из Сэнфорда Бернема Пребиса, Университета Миннесоты и Университета Дьюка 22 октября 2025 года опубликовали в журнале Nature результаты, демонстрирующие, как небольшая молекула может связывать GPCR внутри клетки и смещать или, точнее, направлять передачу сигналов рецептора. Если разработчики лекарств смогут контролировать, как соединения искажают передачу сигналов, они смогут использовать те, которые благоприятствуют терапевтическим путям, одновременно предотвращая изменения в других путях, которые приводят к нежелательным побочным эффектам.

Все одобренные FDA препараты, нацеленные на GPCR, кроме четырех, связывают сторону предполагаемых рецепторов, которая находится вне клетки, и относительно немногие демонстрируют выраженную предвзятость передачи сигналов.

«Люди давно поняли необходимость предвзятости при разработке лекарств», — сказала Лорен Слоски, доктор философии, доцент кафедры фармакологии в Университете Миннесоты и автор исследования.

«Однако создать эти соединения было особенно сложно, потому что наше понимание того, как достигается смещение передачи сигналов, является неполным. Здесь мы обнаружили новый механизм, с помощью которого внутриклеточные небольшие молекулы могут придавать смещение передачи сигналов предсказуемыми способами, что позволяет осуществлять рациональный дизайн. Однако взаимосвязи между структурой и активностью невероятно сложны, и инструменты для их раскрытия были разработаны только в последние несколько лет».

Исследовательская группа сначала попыталась лучше понять связывание с GPCR, называемым рецептором нейротензина 1 (NTSR1), с помощью небольшой молекулы под названием SBI-553. Они также исследовали шестнадцать G-белков и два белка бета-аррестина, которые могут активироваться посредством передачи сигналов рецепторам.

«Мы быстро начали понимать, что черно-белая точка зрения, которая у нас была, а именно, что наше соединение выключает G-белки и включает бета-аррестин, была слишком простой», — сказал Слоски. Вместо корректировок по принципу «все или ничего» исследователи обнаружили, что SBI-553 генерирует широкий диапазон уровней активности в различных G-белках и бета-аррестинах.

Понимание того, что заставляет соединение быть смещенным модулятором, является ключевым шагом на пути к созданию соединений с большей точностью в наборе G-белков, которые они активируют. Ученые продемонстрировали, что SBI-553 смещает передачу сигналов NTSR1, действуя как молекулярный буфер для некоторых G-белков и как молекулярный клей для других.

«При связывании SBI-553 служит молекулярным буфером, блокирующим типичный способ связывания G-белков с NTSR1», — сказал Олсон, автор рукописи. «Он также может действовать как молекулярный клей, способствуя связыванию определенных подтипов G-белка, которые могут достичь альтернативной конформации связывания».

Ученые предположили, что модификация SBI-553 может изменить способ смещения передачи сигналов в пользу различных G-белков и бета-аррестинов. Они протестировали группу из 29 соединений, аналогичных SBI-553, которые содержали небольшие структурные изменения. Эти препараты значительно различались по своей активации и ингибированию подтипов G-белка и бета-аррестинов.

«Мы показали, что небольшие различия в молекуле могут привести к большим различиям в следующем сигнале», — сказал Слоски.

«И что вы можете изменить, какие из них включаются, а какие выключаются, основываясь на целенаправленных изменениях в химической структуре модулятора», — сказал Олсон. «Самое главное, эти изменения предсказуемы и могут быть использованы химиками-медиками для рациональной разработки новых лекарств».

Исследователи на протяжении десятилетий изучали возможность использования NTSR1 для лечения зависимости и других психических расстройств, но усилия по созданию новых лекарств были загнаны в тупик из-за серьезных побочных эффектов. В отличие от объективных соединений, которые не доказали свою безопасность при воздействии на этот рецептор, в предыдущих исследованиях ученые показали, что SBI-553 позволяет избежать проблемных побочных эффектов, включая гипотермию и гипотонию.

Исследовательская группа предположила, что причиной этих побочных эффектов является активация определенного G-белка. Поскольку SBI-553 полностью ингибирует Gq, предполагаемый проблемный белок, они проверили эту теорию, сравнив эффекты соединения с аналогичной небольшой молекулой под названием SBI-593, неспособной полностью блокировать Gq.

«В отличие от SBI-553, у мышей, получавших сбалансированный агонист, SBI-593 не смог предотвратить гипотермию», — сказал Слоски. «В этом случае небольшое изменение в структуре привело к изменениям в передаче сигналов и биологии».

В широком мире GPCR, включая NTSR1, этот новый подход к открытию лекарств открывает гораздо больше рецепторов, которые ранее считались «не поддающимися лечению», в качестве потенциальных мишеней для лекарств.

В прошлом было разработано несколько препаратов с предвзятым подходом к GPCR, поскольку их взаимодействия настолько сложны, что их невозможно предсказать. Обнаружив молекулы, которые связываются с внутриклеточным сайтом, молекулярные механизмы, ответственные за смещение, становятся гораздо более предсказуемыми, поскольку молекулы напрямую взаимодействуют как с GPCR, так и с G-белками, действуя как буферы или клеи.

«Теперь мы показали, что этот внутриклеточный участок доступен для введения лекарств, и это открывает огромное поле для исследований», — сказал Олсон. «Более того, мы также продемонстрировали, что взаимодействия предсказуемы, что является важным фактором для всех, кто инвестирует в открытие лекарств».

Мур М.Н., К.Л. Персон, В.Л. Робби, Алвин А.Р., К.Л. Крусемарк, Фостер Н., Рэй С., Инноватив А, Джексон М.Р., Шидло М.Дж., Л.С. Барак, Велеаско Фернандер Дес, Олсон Ш., Слоски Л.М.
Разработка аллостерических модуляторов для изменения селективности подтипа белка GPCR G.
Природа. 2025, 22 октября. doi: 10.1038/s41586-025-09643-2