Препарат против тошноты, модифицированный для лечения боли

Спасибо. Прослушайте эту статью, используя проигрыватель выше. ✖

Согласно новому исследованию, проведенному учеными из Центра исследования боли Стоматологического колледжа Нью-Йоркского университета, изменение химических свойств лекарства от тошноты позволяет ему проникать внутрь клетки и обеспечивать длительное облегчение боли.

Изучение, опубликовано в Труды Национальной академии наук (ПНАС)иллюстрирует, как болевая сигнализация происходит внутри клеток, а не на поверхности, подчеркивая необходимость в лекарствах, которые могут достигать рецепторов внутри клеток.

Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), представляют собой большое семейство белков, которые регулируют многие процессы в организме и являются мишенью для одной трети клинически используемых лекарств. Подмножество этих рецепторов играет важную роль в возникновении боли, включая рецептор нейрокинина-1 (NK1), который активируется передающим боль нейропептидом, называемым субстанцией Р.

Несколько одобренных FDA препаратов, нацеленных на рецептор NK1, используются для предотвращения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией или хирургическим вмешательством. Ученые ранее надеялись, что рецептор NK1 станет многообещающей мишенью для лечения боли, но препараты, воздействующие на рецептор, не смогли контролировать боль в клинических испытаниях в 1990-х и начале 2000-х гг.

Одна из причин, по которой препараты, воздействующие на рецептор NK1, возможно, неэффективны против боли, заключается в том, что большинство препаратов блокируют рецепторы на поверхности клеток. Однако исследователи из Центра исследования боли при Нью-Йоркском университете показали, что GCPR сигнализируют о боли не с поверхности клеток, а из компартментов внутри клетки, называемых эндосомами.

«Устойчивая передача сигналов в эндосомах необходима для повышенной возбудимости чувствительных к боли нейронов, участвующих в хронической боли», — сказал Найджел Баннетт, профессор и заведующий кафедрой молекулярной патобиологии Стоматологического колледжа Нью-Йоркского университета и старший автор исследования. «В результате лечение боли может потребовать разработки лекарств, которые проникают в клетки, сохраняются в эндосомах и нарушают передачу сигналов внутри клетки».

в ПНАС Исследователи сосредоточились на двух препаратах, апрепитанте и нетупитанте, оба антагонисты рецептора NK1, используемые для предотвращения тошноты и рвоты. Изучение рецепторов NK1 в лаборатории имеет преимущество клинически доступных препаратов, нацеленных на рецептор, но также сопряжено с проблемами, поскольку существуют большие различия между рецептором NK1 у мышей и людей. Чтобы преодолеть это, исследователи генетически модифицировали мышей, чтобы они экспрессировали человеческий рецептор NK1.

Баннетт и его коллеги ранее показали, что инкапсулирование апрепитанта в наночастицы может доставлять лекарство в эндосомы для блокирования боли, но в этом исследовании апрепитант лишь ненадолго нарушал эндосомальную передачу сигналов в клеточных исследованиях и купировал боль у мышей на короткие периоды времени.

Модификация второго препарата, нетупитанта, была гораздо более перспективной. Исследователи изменили химические свойства препарата, чтобы сделать его более способным проникать через липидную мембрану клетки. Они также изменили заряд молекулы в кислой среде, чтобы, как только лекарство попадало в кислую среду эндосомы, оно оставалось внутри и накапливалось.

Эти изменения позволили модифицированному нетупитанту легко проникать в клетки, достигать эндосом и блокировать передачу сигналов рецептора NK1 в эндосомах с гораздо более продолжительным эффектом в клетках. Измененный нетупитант также оказывал более сильное и продолжительное обезболивающее действие на мышей, чем апрепитант и обычная форма нетупитанта.

В другом эксперименте исследователи изучали мышей с другим типом рецептора NK1 на внешней мембране клетки, а не внутри. Эти мыши были более устойчивы к боли, чем мыши с человеческими рецепторами NK1 внутри клетки, что иллюстрирует важность эндосом в передаче сигналов о боли и необходимость лечения, которое может проникать в клетки.

Исследователи продолжают это исследование и другие исследования на животных моделях для разработки новых методов лечения боли, которые блокируют GCPR в эндосомах.

«Хотя мы сосредоточились на рецепторе нейрокинина-1, наши результаты, вероятно, применимы ко многим рецепторам, связанным с G-белком, потому что многие из них демонстрируют устойчивую передачу сигналов внутри клеток и, следовательно, требуют лекарств, которые могут проникать в клетки и блокировать рецепторы в эндосомах», — сказал он. Баннет.

Ссылка: Хегрон А., Пич С.Дж., Тонелло Р. и др. Терапевтический антагонизм рецептора нейрокинина 1 в эндосомах обеспечивает стойкое облегчение боли. Proc Natl Acad Sci USA. 2023;120(22):e2220979120. дои: 10.1073/пнас.2220979120

Эта статья была переиздана со следующего материалы. Примечание: материал мог быть отредактирован по длине и содержанию. За дополнительной информацией обращайтесь к указанному источнику.