Причинно-следственная связь между метаболитами крови и риском пяти инфекций: менделевское рандомизированное исследование | Инфекционные заболевания БМК

На основании предварительного выбора инструментов количество инструментальных переменных для метаболитов варьировалось от 3 до 148, в среднем 13. Используя эти инструментальные переменные, мы первоначально оценили причинно-следственные связи в диапазоне от 452 метаболитов до пяти инфекций и выявили в общей сложности 71 подозрительный случай. ассоциации (п< 0,05; соответствующие 64 уникальным метаболитам) по данным анализа IVW, с 40 ассоциациями в 36 известных метаболитах и ​​31 ассоциацией в 28 неизвестных метаболитах (дополнительная таблица 1). Среди них 11, 7, 7, 9 и 6 ассоциаций были обнаружены для известных метаболитов, а 10, 5, 6, 6 и 4 ассоциации были обнаружены для неизвестных метаболитов, связанных соответственно с сепсисом, пневмонией, ОРВИ, ИМП и ССТТИ. Важно отметить, что минимальная статистика F была больше 10 (в диапазоне от 18,55 до 1431,87), что указывает на низкую вероятность слабой инструментальной систематической ошибки (дополнительная таблица). 1). После коррекции множественного тестирования мы обнаружили 4, 2, 3 и 3 ассоциации для известных метаболитов и 2, 1, 0 и 2 ассоциации для неизвестных метаболитов, соответственно значимых (FDR < 0,05) для сепсиса, пневмонии, ИВДП и ИМВП (рис. 2). После многочисленных корректировок тестов не было выявлено метаболитов, значимо связанных с SSTI. В частности, 7 метаболитов, связанных с сепсисом, представляли собой глицерин (отношение шансов[OR]= 1,88, 95% доверительный интервал [CIs]: 1,178–2,999, FDR = 0,043), 1-стеароилглицерин (1-SG) (ОШ = 0,563, 95% ДИ: 0,374–0,849, FDR = 0,039), 3-карбокси-4-метил-5-пропил-2- фуранпропаноат (CMPF) (ОШ = 0,806, 95% ДИ: 0,690–0,942, FDR = 0,033), дигомолинолеат (20:2n6) (ОШ = 2,283, 95% ДИ: 1,334–3,908, FDR = 0,013), X- 12407 (ОШ = 1,212, 95% ДИ: 1,017–1,445, FDR = 0,047), X-12833 (ОШ = 1,071, 95% ДИ: 1,017–1,127, FDR = 0,047) и X-12847 (ОШ = 1,330, 95) %ДИ: 1,096–1,613, FDR = 0,019).

Тремя метаболитами, причинно связанными с пневмонией, были урсодезоксихолат (УДХК) (ОШ = 0,833, 95% ДИ: 0,726–0,957, FDR = 0,049), кинуренин (ОШ = 1,685, 95% ДИ: 1,245–2,282, FDR = 0,004) и X-14588 (ОШ = 6,202, 95% ДИ: 1,599–24,051, FDR = 0,042). Тремя метаболитами, причинно связанными с ИВДП, являются триптофан (ОШ = 4,642, 95% ДИ: 1,709–12,608, FDR = 0,013), гистидин (ОШ = 39,251, 95% ДИ: 2,640–583,549, FDR = 0,032) и серотонин (5HT). ) (ОШ = 0,322, 95% ДИ: 0,148–0,699, FDR = 0,021).

Пять метаболитов, причинно связанных с ИМВП, включают фенилацетат (ПА) (ОШ = 1,476, 95% ДИ: 1,114–1,956, FDR = 0,033), цистеин (ОШ = 1,601, 95% ДИ: 1,207–2,214, FDR = 0,005), эйкозеноат. (20:1n9 или 11) (ОШ = 1,544, 95% ДИ: 1,152–2,070, FDR = 0,018), X-11483 (ОШ = 1,176, 95% ДИ: 1,049–1,318, FDR = 0,027) и X-11491 (ОШ = 1,283, 95% ДИ: 1,106–1,488, FDR = 0,005).

Анализ чувствительности

Для оценки надежности нашего основного аналитического подхода была проведена серия анализов чувствительности. Используя анализ IVW в качестве основы, мы применили регрессию MR-Egger, метод взвешенной медианы и MR-PRESSO для всесторонней оценки причинных эффектов между метаболитами крови и инфекциями. Результаты показали, что результаты анализа 12 известных метаболитов и 5 неизвестных метаболитов были надежными. В частности, последовательное направление и величина трех методов МР-анализа представлены в дополнительной таблице. 2 и дополнительный рисунок 1. После проведения испытаний на множественные эффекты и неоднородность, п-значения, полученные на основе Q-критерия Кокрена и I² не выявили гетерогенности. Кроме того, мы наблюдали незначительное влияние горизонтальной плейотропии, о чем свидетельствует небольшой член пересечения в анализе MR-Egger (таблица 2). Кроме того, отсутствие горизонтальной плейотропии или инструментальных выбросов подтверждается анализом MR-PRESSO (P_выброс> 0,05). Более того, анализ с исключением одного не выявил каких-либо SNP с высоким влиянием, которые повлияли бы на оценку комбинированного эффекта (дополнительный рисунок). 2). Таким образом, мы определили эти 17 метаболитов как потенциальные метаболиты-кандидаты для дальнейшего анализа, и конкретные результаты показаны в таблице. 2 и рис. 2. Кроме того, чтобы подтвердить направление эффекта от метаболитов к инфекциям, мы провели тестирование Штайгера, которое показало, что выявленные причинно-следственные связи не были смещены обратной причинно-следственной связью (дополнительная таблица). 2).

Сбивающий с толку анализ

Хотя анализ чувствительности не выявил каких-либо доказательств систематической ошибки, которая сделала бы оценки MR недействительными, мы провели дальнейшие ручные исследования второго признака (индекс массы тела, процентное содержание жира в организме, уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности) метаболита. -ассоциированные SNP. Используя Phenoscanner, мы удалили один SNP (rs3741298) из 1-SG, который был связан с уровнем общего холестерина, и три SNP (rs1260326, rs1412972, rs603446) из триптофана, которые были связаны с процентным содержанием жира в организме и уровнем общего холестерина. После повторного проведения анализа IVW причинно-следственная связь, начиная от метаболитов и заканчивая инфекциями, оставалась значимой. В частности, 1-SG (IVW OR = 0,573, 95% ДИ: 0,380–0,863, FDR = 0,015) и триптофан (IVW OR = 4,968, 95% CI: 1,789–13,790, FDR = 0,006) были достоверно связаны с сепсисом и ИВДП. , соответственно.

Репликация и метаанализ

Чтобы повысить надежность наших результатов, мы провели анализ репликации, используя четыре набора данных GWAS из FinnGen R8, который выявил сопоставимые тенденции для некоторых метаболитов. с известными метаболитами 2, 1 и 2, которые соответственно связаны с тенденцией развития сепсиса, пневмонии и ИМП. Кроме того, было обнаружено, что два неопознанных метаболита, X-12407 и X-12847, коррелируют с повышенным риском сепсиса. Как показано на рис. 3в частности, совместный анализ наборов данных UK Biobank и FinnGen дополнительно подтвердил, что высокие уровни 1-SG (ОШ = 0,746, 95% ДИ: 0,573–0,998, п= 0,049) и CMPF (ОШ = 0,875, 95% ДИ: 0,785–0,976, п= 0,017) были факторами защиты от сепсиса, X-12407 (ОШ = 1,172, 95% ДИ: 1,028–1,336, п= 0,018) и X-12847 (ОШ = 1,183, 95% ДИ: 1,028–1,360, п= 0,019) являются факторами риска сепсиса. УДХК (ОШ = 0,906, 95%ДИ: 0,829–0,990, п= 0,029) был защитным фактором пневмонии. Высокие уровни ПА (ОШ = 1,287, 95% ДИ: 1,048–1,579, п= 0,016) и цистеин (ОШ = 1,310, 95% ДИ: 1,082–1,586, п= 0,006) предсказывали более высокий риск ИМВП.

Мы наблюдали нулевые значения триптофана, серотонина (5НТ), дигомолинолеата (20:2n6), глицерина, кинуренина, гистидина, эйкозеноата (20:1n9 или 11), X-14588, X-11483 и X-11491 в метаанализ. Более того, анализ репликации с использованием сводных данных GWAS из базы данных FinnGen выявил расходящиеся направления. Подробности можно найти на дополнительном рисунке. 3.

Многофакторный и обратный МР-анализ

Кроме того, результаты метаанализа показывают, что некоторые метаболиты могут влиять как на сепсис, так и на пневмонию. Чтобы изучить уникальное влияние каждого метаболита на сепсис или пневмонию, мы провели многовариантный МР-анализ. Интересно, что мы обнаружили, что причинный эффект каждого метаболита соответствовал по направлению и величине нескорректированным результатам, полученным с помощью метода IVW (таблица 3). В частности, четырьмя метаболитами, которые оказали независимое причинное влияние на сепсис, были 1-SG (ОШ = 0,561, 95% ДИ: 0,403–0,780, п<0,001), CMPF (ОШ = 0,780, 95% ДИ: 0,6899–0,883, п<0,001), X-12407 (ОШ = 1,294, 95% ДИ: 1,131–1,481, п<0,001) и X-12847 (ОШ = 1,344, 95% ДИ: 1,152–1,568, п<0,001). Кроме того, значительные причинные эффекты наблюдались для ПА (ОШ = 1,426, 95% ДИ: 1,152–1,765, п= 0,001) и цистеин (ОШ = 1,522, 95% ДИ: 1,170–1,980, п= 0,002) на ИМВП.

Наконец, для дальнейшего изучения причинно-следственной связи между метаболитами и фенотипами инфекции мы провели обратный МР-анализ с использованием инструментальных переменных, которые представляют сепсис, пневмонию и ИМВП соответственно. Путем выбора верхних независимых SNP с уровнем значимости п< 1 × 10–5 в качестве инструментальных переменных и выполнив оценку MR, мы стремились определить, существуют ли какие-либо доказательства обратной причинной корреляции между 7 идентифицированными метаболитами и четырьмя инфекциями. Однако наш анализ выявил ограниченную поддержку такой связи, о чем свидетельствует дополнительная таблица. 3.