Путь болезни Паркинсона изменен благодаря новым открытиям

Newswise — Исследователи из WEHI (Институт Уолтера и Элизы Холл) в Мельбурне разгадали давнюю загадку о том, как белок помогает избавить организм от поврежденных митохондрий, и пришли к выводу, что это может привести к потенциальным новым методам лечения болезни Паркинсона.

С одного взгляда

• Открытие отвечает на давний вопрос о том, как оптинейрин, белок, который сильно экспрессируется в человеческом мозге, помогает организму удалять поврежденные митохондрии.
• Митохондрии — это крошечные структуры, присутствующие почти во всех клетках, которые необходимы для правильного функционирования организма. Когда митохондрии разрушаются, они могут вызывать ряд заболеваний.
• Открытие может помочь в разработке будущих методов лечения болезни Паркинсона — состояния, которое в настоящее время неизлечимо.

Хотя митохондрии играют решающую роль в производстве энергии, необходимой нашим клеткам для выполнения различных функций, при повреждении они могут оказывать глубокое влияние на клеточную функцию и способствовать развитию различных заболеваний.

Разрушенные митохондрии обычно удаляются и перерабатываются с помощью процесса удаления мусора, известного как «митофагия».

PINK1 и паркин — два белка, жизненно важных для этого процесса, ответственных за «пометку» неисправных митохондрий для уничтожения. При болезни Паркинсона мутации в этих белках могут привести к накоплению поврежденных митохондрий в головном мозге, что может привести к двигательным симптомам, таким как тремор, скованность и затруднения при движении.

Новое исследование, опубликованное в Molecular Cell, раскрывает тайну того, как белок Optineurin распознает нездоровые митохондрии, «помеченные» PINK1 и Parkin, обеспечивая их доставку в систему утилизации мусора нашего организма.

Доцент Майкл Лазароу, заведующий лабораторией отдела передачи сигналов убиквитина WEHI, сказал, что открытие заполнило жизненно важный пробел в знаниях, который изменит наше понимание этого клеточного пути.

«До этого исследования точная роль оптинейрина в инициировании процесса удаления мусора в нашем организме была неизвестна», — сказал доцент Лазару, который также работает совместно с Университетом Монаша.

«Хотя существует много белков, которые связывают поврежденные клеточные материалы с механизмом удаления мусора, мы обнаружили, что Optineurin делает это весьма нетрадиционным способом, который не похож ни на что другое, что мы видели из подобных белков.

«Это открытие важно, потому что человеческий мозг полагается на оптинейрин для деградации своих митохондрий через систему удаления мусора, управляемую PINK1 и паркином.
«Знание того, как это делает оптинейрин, дает нам представление о том, как мы можем нацеливаться на митофагию PINK1 и паркина при заболеваниях и предотвращать накопление поврежденных митохондрий в нейронах по мере старения.

«Достижение этого будет иметь важное значение для людей с болезнью Паркинсона — состоянием, от которого по-прежнему страдают более 10 миллионов человек во всем мире, в том числе 80 000 австралийцев».

Открытие выброса

PINK1 действует как «сторожевой дом» внутри митохондрий, отвечающий за наблюдение за их здоровьем. Когда он обнаруживает проблемы, он активирует паркин, который помечает поврежденные митохондрии для удаления.

Они работают вместе, чтобы проинструктировать наше тело создавать клеточные «мусорные мешки» вокруг разрушенных митохондрий и заручиться помощью Optineurin, чтобы инициировать этот процесс.

Новое исследование показало, что оптинейрин удаляет поврежденные митохондрии, связываясь с ферментом, известным как TBK1. Оттуда они обнаружили, что TBK1 продолжает активировать определенный клеточный механизм, который является ключом к созданию этих мусорных мешков вокруг нездоровых митохондрий.

Первый автор, доктор Тхань Нгуен, сказал: «Другим белкам не нужен TBK1, чтобы помочь им запустить этот процесс деградации, что делает Optineurin настоящим исключением, когда речь идет о том, как наш организм удаляет митохондрии.

«Это позволило нам рассмотреть особенности этого пути с участием TBK1 в качестве потенциальной мишени для лекарств, что является значительным шагом вперед в нашем поиске новых методов лечения болезни Паркинсона.

«Конечная цель — найти способ повысить уровень митофагии PINK1/Parkin в организме, особенно в мозге, чтобы можно было более эффективно удалять поврежденные митохондрии.

«Мы также надеемся разработать молекулу, которая могла бы имитировать то, что делает оптинейрин, чтобы поврежденные митохондрии можно было удалить даже без PINK1 или паркина».

«Учитывая, что оптинейрин имеет решающее значение для активации системы удаления мусора в нашем мозгу, это может предотвратить накопление поврежденных митохондрий в этой области, что является важным предшественником болезни Паркинсона».

Д-р Нгуен сказал, что, хотя до клинического применения результатов исследования еще далеко, это открытие заложило фундамент, необходимый для понимания того, как работает оптинейрин, и реализации потенциала этого пути в качестве будущей терапевтической цели.

«Наш следующий шаг — работать с Центром болезни Паркинсона WEHI, чтобы подтвердить наши результаты в системах нейронных моделей, чтобы понять, почему Optineurin ведет себя таким образом, что даст дальнейшее понимание того, как мы можем нацелить Optineurin и TBK1 для улучшения вариантов лечения людей с PINK1 / Мутации паркина в будущем».

Исследование проводится в сотрудничестве с лабораторией профессора Саши Мартенс в лаборатории Макса Перуца Венского университета и поддерживалось Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям (NHMRC), Австралийским исследовательским советом (ARC), Научной программой Human Frontiers и организацией Aligning. Наука о болезни Паркинсона (ASAP) через Фонд исследований болезни Паркинсона Майкла Дж. Фокса (MJFF).

Исследование «Нетрадиционная инициация митофагии PINK1/Parkin с помощью Optineurin» опубликовано в Молекулярная клетка (DOI: 10.1016/j.molcel.2023.04.021).

Авторы WEHI: Тхань Нгуен, Грейс Кхуу, Вай Лам, Марвин Скулсуппайсарн, Руна Линдблом и Майкл Лазару.