Равулизумаб показал доклинические перспективы лечения БАС. Что случилось?

Равулизумаб (Ультомирис), ингибитор C5 терминального комплемента, не улучшал функциональный статус и выживаемость у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), III фазы. ЧЕМПИОН-АЛС испытание показал.

Никакой существенной разницы между равулизумабом и плацебо не выявлено в показателях комбинированной оценки функции и выживаемости (CAFS) на 50-й неделе (средняя разница 5,5 баллов, 95% ДИ от -15,7 до 26,6 баллов, п=0,61), сообщили Джеймс Берри, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне и соавторы.

Испытание было прекращено из-за бесполезности, заявили исследователи в JAMA Неврология. Профили безопасности равулизумаба и плацебо были схожими.

Равулизумаб предназначен для ингибирования активации комплемента путем связывания с концевым белком С5. «Существовало четкое обоснование для тестирования равулизумаба в качестве лечения БАС, основанное на доклинических и клинических данных, свидетельствующих о том, что C5 может участвовать в прогрессировании заболевания», — пишут Берри и его коллеги.

Повышенные уровни активного вещества в плазме фрагменты C5 были обнаружены у пациентов с БАС, отметили они. Более того, экспрессия компонентов комплемента, включая C5, была нарушена в регионах, окружающих гибель мотонейронов. Модель мыши БАС.

Исследователи наблюдали, что в случае CHAMPION-ALS фармакодинамические данные подтвердили взаимодействие с мишенью, и неясно, почему ингибирование C5 не привело к клиническому эффекту у людей.

Равулизумаб успешно ингибировал C5 в исследованиях нескольких заболеваний, опосредованных комплементом, и недавно получил одобрение FDA для лечения взрослых с генерализованной миастенией гравис. Имеет два других утвержденных показания: пароксизмальная ночная гемоглобинурия и атипичный гемолитико-уремический синдром, не связанный с кишечная палочка инфекционное заболевание. этикетка препарата несет предупреждение о серьезных менингококковых инфекциях.

CHAMPION-ALS рандомизировал 382 человека с БАС для приема равулизумаба (255 участников) или плацебо (127 участников) с марта 2020 года по октябрь 2021 года. Средний возраст в группе равулизумаба составил 59 лет, 37% составляли женщины. Средний возраст в группе плацебо составил 58 лет, 46% из них составляли женщины.

Минимальный показатель прогрессирования по пересмотренной шкале функциональной оценки БАС (ALSFRS-R) у участников перед исследованием составлял -0,3 балла в месяц. Оценки ALSFRS-R варьируются от 0 (отсутствие способностей) до 48 (нормальные способности).

Все участники были вакцинированы против Нейссерия менингитидис в течение 3 лет до начала исследования или после начала лечения. Участники могли участвовать в исследовании, получая стандартное лечение БАС, включая рилузол (Рилутек) и эдаравон (Радикава).

Участники получали ударную дозу равулизумаба внутривенно (2400, 2700 или 3000 мг в зависимости от массы тела) или плацебо на исходном уровне, затем поддерживающие дозы равулизумаба (3000, 3300 или 3600 мг) или плацебо на 15-й день и каждые 8 ​​недель. после этого. Корректировка дозы была произведена для участников, вес которых упал ниже 40 кг.

Первичным результатом была оценка CAFS, которая основывалась на изменении общего балла ALSFRS-R по сравнению с исходным уровнем на 50-й неделе или раньше и времени до смерти. Заранее запланированный промежуточный анализ бесполезности был проведен, когда 33% участников завершили 26-ю неделю; условная мощность менее 10% остановила бы исследование.

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в ALSFRS-R на 50 неделе составило -14,67 балла для равулизумаба и -13,33 балла для плацебо (средняя разница -1,34 балла, 95% ДИ от -4,21 до 1,53 балла). Вторичные конечные точки, включая изменения концентрации света нейрофиламентов в сыворотке, не показали различий между группами.

Частота возникновения нежелательных явлений, возникших во время лечения (TEAE), была одинаковой в группах равулизумаба (80%) и плацебо (85%). Серьезные ПВЛЛН наблюдались у 16,1% в группе равулизумаба и у 18,9% в группе плацебо. Головная боль, падение и запор были наиболее частыми ПВЛНЯ. Дыхательная недостаточность была наиболее частым серьезным ПВЛНЯ.

Группы защиты интересов пациентов улучшили дизайн исследования CHAMPION-ALS, чтобы участники могли быстро рассмотреть другие варианты лечения в случае неудачи исследования, отметили Берри и его коллеги.

Это включало «решение приступить непосредственно к правильному исследованию фазы III с надежным промежуточным анализом бесполезности без предварительного проведения исследования фазы II, критериев отбора участников и моделирования снижения группы плацебо», – написали они.

«50-недельный период первичной оценки обеспечил достаточно времени, чтобы охарактеризовать влияние на многочисленные функциональные конечные точки и показатели выживаемости», — добавили они. «Эти временные рамки позволили провести тщательную оценку ALSFRS-R и поддержать анализ выживаемости, демонстрация которого может занять больше времени, чем ALSFRS-R».

CHAMPION-ALS проводился во время пандемии COVID-19, что могло повлиять на результаты, говорят исследователи. Исследование было ограничено людьми с минимальным показателем прогрессирования ALSFRS-R до исследования -0,3 балла в месяц; как отреагировали бы пациенты с другими темпами прогрессирования заболевания, неизвестно.