Развитие стратегий истощения В-клеток при волчаночном нефрите

СЕУЛ, Южная Корея — В-клеточно-истощающая терапия у пациентов с волчаночный нефрит имеют более высокую вероятность полного ответа, если В-клетки почти полностью истощены, и стратегии для достижения более полного истощения В-клеток продолжают тестироваться, согласно данным, представленным Ричардом А. Фьюри, доктором медицины, на международном конгрессе по системная красная волчанка (СКВ).

«Если вернуться примерно на 20 лет назад, когда мы разрабатывали испытания LUNAR и EXPLORER, мы до смерти боялись ритуксимаб [Rituxan and biosimilars]о том, что произойдет, когда вы истощите В-клетки», — сказал доктор Фьюри, руководитель отдела ревматологии в Northwell Health в Нью-Йорке.

ЛУННАЯ пробная версия, которые сравнивали ритуксимаб с плацебо у пациентов с волчаночным нефритом, не показали статистически значимой разницы в почечных исходах через 1 год. Однако апостериорный анализ сделано несколько лет спустя рассказал другую историю. В нем рассматривались пациенты, у которых было достигнуто полное периферическое истощение В-клеток, определяемое как ноль клеток на микролитр в периферической крови. «Вы можете увидеть примерно четырехкратное увеличение показателей полного ответа у тех, кто был полностью истощен В-клетками в течение 1 года», — сказал д-р Фьюри на конференции.

Поэтому возникает вопрос о том, как добиться большей скорости истощения В-клеток у пациентов. Доктор Фьюри сказал, что одна из стратегий может состоять в том, чтобы сначала мобилизовать В-клетки памяти и нейтрализовать фактор, активирующий В-клетки, с помощью белимумаб (Benlysta), а затем лечат ритуксимабом для элиминации В-клеток. Эта стратегия последовательного лечения белимумабом и ритуксимабом применялась в нескольких клинических испытаниях.

Более мощное истощение В-клеток при применении обинутузумаба

Другой подход заключается в выборе более эффективных методов лечения, снижающих уровень В-лимфоцитов, таких как обинутузумаб (Газива), моноклональное антитело к CD20, одобренное в 2013 году для лечения хронический лимфолейкоз.

суд дворянства сравнили обинутузумаб с плацебо у 125 пациентов с волчаночным нефритом, получавших фоновую терапию микофенолят и кортикостероиды. Через 1 год значительно больше пациентов достигли порога В-клеток либо ниже 5 клеток на микролитр, либо даже до нуля клеток на микролитр, чем это наблюдалось ранее при применении ритуксимаба.

По словам доктора Фьюри, это также привело к клинической пользе. К 76-й неделе у половины пациентов со стойким истощением В-клеток ниже 0,4 клеток на микролитр наблюдался полный ответ по сравнению с 35% пациентов, у которых все еще обнаруживались В-клетки, и 18% в группе плацебо. Лечение обинутузумабом не показало какой-либо связи с более высокой частотой серьезных нежелательных явлений, серьезных инфекций или летальных исходов.

«Я думаю, мы все в значительной степени убеждены, что чем больше, тем лучше, не создавая проблем с безопасностью», — сказал доктор Фьюри в интервью.

Джоан Меррилл, доктор медицинских наук, профессор медицины в Центре медицинских наук Университета Оклахомы, Оклахома-Сити, сказала, что данные действительно свидетельствуют о том, что почечные исходы были лучше при более полном истощении, но подняли вопрос о том, может ли это увеличить риск инфекций или инфекционных заболеваний. строгость.

Д-р Фьюри отметил, что полный ответ требует не только улучшения протеинурияуровни комплемента и антитела к двухцепочечной ДНК, но также и в сыворотке креатинин«потому что поддержание рСКФ [estimated glomerular filtration rate] так называется игра с волчаночным нефритом».

Тем не менее, он также указал, что у пациентов с волчаночным нефритом может существовать потолок для частоты ответа при использовании более строгих конечных точек для креатинина сыворотки. В исследовании NOBILITY требовалось, чтобы у пациентов уровень креатинина в сыворотке не повышался более чем на 15% по сравнению с исходным уровнем. Но когда исследователи провели анализ, который вместо этого требовал от пациентов только снижения протеинурии и поддержания нормального уровня креатинина, частота полного ответа у пациентов с полным истощением В-клеток увеличилась до 72% по сравнению с 50% у пациентов с частичным истощением и 37% у пациентов, принимавших плацебо. группа.

Новые стратегии для большего истощения В-клеток

Третьей стратегией для достижения большего истощения В-клеток являются биспецифические привлекатели Т-клеток, или BiTE. «Я назвал это «заклятым врагом», когда он берет активированную Т-клетку и вводит ее в В-клетку, и может убить ее путем прямого уничтожения Т-клеток», — сказал доктор Фьюри в интервью. Одним из примеров является мосунетузумаб (лунсумио), который в настоящее время находится в стадии клиническое исследование фазы 1 больных СКВ.

И четвертая стратегия, доказавшая свою эффективность в лимфома, представляет собой Т-клеточную терапию химерными антигенными рецепторами (CAR T). Доктор Фьюри процитировал недавняя публикация данных из клинического исследования CAR T у пяти пациентов с рефрактерной СКВ. Он сказал, что данные были впечатляющими, но вопрос для этого подхода к лечению будет заключаться в том, какие пациенты, скорее всего, выиграют, и будет ли CAR T испытывать тот же эффект потолка из-за ранее существовавшего повреждения почек.

«Мы не увидим 100% ответов», — сказал он. «То, что мы увидим, как максимум, может составлять около 70%». Таким образом, большой вопрос в отношении истощения В-клеток при волчанке заключался в том, как лучше всего этого добиться. «Будет ли будущее за мощными моноклональными антителами или это на самом деле CAR T?»

Д-р Меррилл сказал, что анализы испытаний по истощению В-клеток, показывающие более высокие показатели ответа среди более полных истощения, подчеркнули важность индивидуального подхода к лечению волчанки.

«Один размер подходит всем никогда не бывает оптимальным при любом заболевании, но он окажется бесполезным при волчанке, где мы должны пытаться найти оптимальную схему лечения для каждого пациента, руководствуясь биомаркерами», — сказала она в интервью.

Доктор Фьюри сообщил о финансовых отношениях с Genentech/Roche, которая производит обинутузумаб и ритуксимаб, а также с GlaxoSmithKline, Kezar Life Sciences, Kyverna Therapeutics и Takeda. Д-р Меррилл сообщил, что консультировал и получал исследовательскую поддержку от ряда фармацевтических компаний, включая Genentech/Roche, GlaxoSmithKline, Pfizer, Janssen, Bristol-Myers Squibb, AbbVie и AstraZeneca.

Эта статья изначально появилась на MDedge.comчасть профессиональной сети Medscape.