Долгое время биология старения и исследования были загадочными областями, на которых биотехнологи надеялись извлечь выгоду из-за их рыночного потенциала. Называет ли кто-то такое исследование «долголетием», «антивозрастным» или «продлением продолжительности жизни», ясно, что эта область сильно изменилась за последние несколько лет, и теперь все больше ученых стремятся получить лекарства в этой области от лабораторного до прикроватного. . Тем не менее, борьба за то, чтобы доказать регулирующим органам действительность или необходимость лекарств в этой сфере, по-прежнему служит серьезным препятствием на пути к успеху.
В электронном письме к Фармацевтическая технология, исследователь старения, доктор Рональд Кохански, определил старение как «прогрессирующее накопление функционального дефицита, что означает, что биологические системы не функционируют в более позднем возрасте так же хорошо, как в начале жизни». Кохански является директором отдела биологии старения (DAB) Национального института старения (NIA), подразделения Национального института здоровья США. Кохански подчеркнул, что исследователи института подходят к своей работе, сосредотачиваясь на «здоровом старении», а не на «противостарении». Это часто изучается с помощью часов старения, которые измеряют биологический возраст, оценивая различные процессы старения.
В настоящее время большинство препаратов, изучаемых на предмет их свойств, способствующих здоровому старению или омолаживающих свойств, перепрофилируются из легкодоступных препаратов, одобренных FDA. Например, в рамках серии шестилетних исследований «Нацеливание на старение с помощью метформина» (TAME) лекарство от диабета метформин будет изучаться на предмет его влияния на предотвращение возрастных состояний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, рак, нарушение когнитивных функций и смертность. . Доктор Нир Барзилай, научный руководитель TAME и директор Института исследований старения в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке, говорит, что такие проекты, как испытание TAME, могут быть тем, что регулирующие органы должны увидеть, чтобы доказать обоснованность клинических испытаний. в этой области.
Основываясь на доклинических исследованиях их влияния на старение, хорошо известные препараты, такие как метформин и рапамицин, уже рассматриваются для использования вне зарегистрированных показаний из-за их общепринятого профиля безопасности и экономической эффективности. Барзилай надеется, что хорошо зарекомендовавший себя профиль препарата может позволить FDA легче принять испытание, а затем могут последовать другие исследования, связанные со старением.
Фармацевтикам и исследованиям, связанным со старением, также необходимо преодолеть барьер сенсационной и негативной прессы. «Прямо сейчас, к сожалению, часы старения получили дурную славу, потому что наблюдается наплыв компаний, работающих напрямую с потребителем, которые продают людям совершенно непроверенные вещи», — говорит доктор Мэтт Каберляйн, директор Healthy Aging and Longevity. Научно-исследовательский институт Вашингтонского университета в Сиэтле. Существуют опасения, что заголовки, рекламирующие такие утверждения, как «противовоспалительные препараты возвращают время вспять…» и ссылающиеся на исследования как на «поиск вечной молодости», могут исказить цели этой области. Каберляйн говорит, что такие исследования пагубно влияют на регулирующую сторону: «FDA наблюдает за этим, и они видят, что это ненаучно».
Что такое клинические исследования старения?
Индустрия геронауки в основном сосредотачивает исследования старения на «признаках старения». Есть восемь признаков, которые определяют старение, включая дисфункцию стволовых клеток, воспаление, старение и многое другое. Национальный институт рака (NCI) определяет старение как «процесс, при котором клетка стареет и навсегда перестает делиться, но не умирает».
В рамках этих признаков разные лаборатории нашли разные способы отслеживания и количественной оценки старения. Кохански подчеркивает, что перепрофилирование таких препаратов, как Sprycel (дазатиниб) от Novartis и флавоноид кверцетин, для лечения клеточного старения «показывает значительные перспективы». Традиционно людям назначают Sprycel и кверцетин для лечения хронического миелоидного лейкоза и противовоспалительного действия соответственно. Доктор Ричард Фарагер, профессор биогеронтологии в Университете Брайтона, ищет новый способ борьбы со старением с помощью класса малых молекул, называемых ресвералогами, которые нацелены на обращение вспять старения в клетках.
В своих исследованиях Фарагер использует биомаркеры для отслеживания изменений в часах старения. Однако Каберляйн объясняет: «Проблема в том, что я думаю, что мы довольно далеки от того, чтобы FDA признало эти биомаркеры настоящими суррогатными конечными точками для клинических испытаний». Эта проблема регулирования в сочетании с другими препятствовала клинической разработке лекарств в этой области.
В лаборатории Каберляйна исследования отслеживают влияние старения с помощью подхода, который в значительной степени сосредоточен на генетике, модифицируя различные гены, чтобы выяснить, что влияет на продолжительность жизни и здоровье. «Около 2000 небольших молекул были проверены на предмет их влияния на продолжительность жизни», — говорит Каберляйн. Они перечислены в общедоступной базе данных DrugAge. Кроме того, Каберляйн объясняет, что, поскольку старение является такой широкой областью, многие исследования рассматривают составные конечные точки. Таким образом, вместо того, чтобы рассматривать первичную конечную точку для одного заболевания или состояния, такие исследования, как исследование TAME, могут концентрироваться на нескольких показателях.
Другие решили сосредоточиться на функциональных показателях старения. Примером этого является лаборатория доктора Иларии Беллантуоно, которая исследует лекарства от слабости, которую она описывает как «накопление дефицита» в функционировании органов. Беллантуоно — содиректор Института продолжительности здоровой жизни Шеффилдского университета.
Барьеры на пути к успеху в сфере регулирования
В настоящее время эксперты обсуждают ключ к успеху новых препаратов для здорового старения, поскольку некоторые проблемы с логистикой сдерживают развитие этой области. Например, Кэберляйн говорит, что продолжительность клинического исследования для изучения всей жизни часто игнорируется из-за того, что она неэффективна с точки зрения затрат. До сих пор исследования продолжительности жизни были возможны только на животных. Кэберляйн работает над исследованием влияния рапамицина на продолжительность жизни 580 домашних собак. Такие проблемы могли вызвать колебания у некоторых регуляторов лекарственных средств.
Барзилай прогнозирует, что в будущем FDA разработает «более простые показания» для определения старения в клинических исследованиях, и это может дать исследованиям больше платформы для продвижения через систему регулирования. «Тогда мы расширим использование до долголетия», — говорит он.
Однако многие видят в этом решении возможные недостатки. Беллантуоно опасается, что определение старения как признака болезни может быть «агистическим» и иметь социальные последствия. Беллантуоно предпочитает ссылаться на старение как на фактор риска болезней, говоря: «Если вы замедляете старение, у вас есть [potential] уменьшить вероятность того, что вы заболеете рассеянным склерозом, деменцией или сердечно-сосудистыми заболеваниями».
Великобритания также сталкивается с аналогичными проблемами регулирования, поскольку некоторые чиновники общественного здравоохранения и регуляторы лекарств не спешат сотрудничать с фармацевтическими исследователями в работе, связанной со старением. Беллантуоно говорит, что это может быть связано с тем, что им необходимо учитывать экономическую эффективность и то, достаточно ли существенно профилактический характер лекарств в этой области влияет на возрастные заболевания, чтобы гарантировать одобрение. Барзилай объясняет, что некоторые биотехнологические компании разрабатывают лекарства от возрастных заболеваний и перепрофилируют их специально для лечения старения, что облегчает финансирование клинических испытаний.
Кэберляйн считает, что попытки считать старение признаком могут быть ошибочными. «Это совсем не изменит уравнения с точки зрения одобрения лекарства FDA. Вам по-прежнему нужны количественные, измеримые конечные точки, которые говорят нам что-то о количестве или качестве жизни людей», — говорит он.
Другой способ рассмотреть это — рассматривать биологическое старение как самый большой фактор риска для всех возрастных заболеваний, включая почти все основные причины смерти и инвалидности в развитых странах. «Если вы можете получить [the FDA] признать, что тогда, я думаю, может появиться возможность для ускоренного проведения клинических испытаний, нацеленных на биологию старения», — говорит Каберляйн. Далее он говорит, что это может побудить больше фармацевтических компаний разрабатывать лекарства, нацеленные на биологию старения. «Стимул с точки зрения FDA мог бы заключаться в возможном большем размере воздействия на несколько возрастных заболеваний по сравнению с разрабатываемыми в настоящее время лекарствами», — говорит он.
Тем не менее, Фарагер возлагает большие надежды на перспективы этой области, поскольку он координировал работу десяти сетей, финансируемых UK Research and Innovation (UKRI), которые занимаются улучшением продолжительности жизни. Фарагер оптимистично настроен в отношении того, что регулирующие органы присоединятся к активному внедрению в здравоохранение фармацевтических препаратов для здорового старения, предсказывая, что в следующем столетии это показание может получить всплеск активности. Он говорит: «Плотина не прорвалась, но в ней есть очень большие трещины…. Нам нужно действовать решительно сейчас и начать исследования действительно усердно».
