Newswise — Токио, Япония — Продолжающаяся пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, опустошает весь мир. В то время как программа вакцинации продвигается вперед, медикаментозное лечение COVID-19 по-прежнему имеет большое значение для тех, кто заразился. Теперь команда Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU), Национального центра глобального здравоохранения и медицины (NCGM), Университета Тохоку, NCI/NIH и Университета Кумамото разработала и синтезировала соединения, которые потенциально могут стать новыми лекарствами против атипичной пневмонии. -КоВ-2.
Вирус SARS-CoV-2 содержит фермент, называемый «основной протеазой», или М.профессионал, который расщепляет другие белки, закодированные в геноме SARS-CoV-2, как часть вирусной активности и репликации. Мпрофессионал является важной и привлекательной мишенью для препаратов, лечащих COVID-19, поскольку он одновременно необходим для репликации вируса и сильно отличается от любых человеческих молекул, поэтому препараты, нацеленные на Mпрофессионал скорее всего, имеют мало побочных эффектов и очень эффективны.
При тестировании группы соединений, о которых известно, что они обладают ингибирующей активностью против SARS-CoV, вируса, ответственного за вспышку SARS в 2002 году, команда идентифицировала соединение под названием 5h/YH-53, которое показало некоторую активность, ингибирующую SARS-CoV-2 M.профессионал, но был неэффективен и нестабилен. Поэтому они использовали 5 часов в качестве отправной точки для разработки других соединений с повышенной эффективностью и стабильностью. «Наша стратегия заключалась в том, чтобы ввести атомы фтора в часть молекулы, отвечающую за ингибирование М.профессионал для повышения аффинности связывания, а также замены связи в течение 5 часов, которая легко разрушается печенью, на другую структуру для повышения биостабильности», — объясняет ведущий автор Кохей Цудзи.
«Из соединений, которые мы разработали, соединение 3 показало высокую активность и было способно блокировать инфекцию SARS-CoV-2. в пробирке без какого-либо вирусного прорыва», — объясняет старший автор Хирокадзу Тамамура. «Соединение 4, производное соединения 3, в котором легко разрушаемая амидная связь была заменена стабильной тиоамидной связью, также показало замечательную активность против SARS-CoV-2». Хотя соединение 4 имело более низкую Mпрофессионал ингибирующей активностью по сравнению с соединением 3, повышенная стабильность означает, что общая активность соединения 4 была сравнима с активностью соединения 3.
Когда они протестировали эти новые соединения на различных штаммах SARS-CoV-2, соединение 3 оказалось столь же эффективным в отношении мутантных штаммов вируса, как и в отношении предкового штамма Ухань. Кроме того, ни соединение 3, ни соединение 4 не проявляли какой-либо токсичности по отношению к культивируемым клеткам. Эти данные свидетельствуют о том, что эти соединения обладают высоким потенциалом в качестве лекарственных средств для лечения COVID-19.
Репертуар выбора лекарств важен для лечения заболеваний, поэтому разработка эффективных лекарств для борьбы с новым вирусом SARS-CoV-2 имеет большое значение. Эта работа идентифицирует два соединения как потенциальные лекарства, и дальнейшая разработка этих соединений продолжается. Это также доказывает принцип, согласно которому легко разрушаемые амидные связи могут быть заменены тиоамидными связями при разработке лекарств для повышения стабильности полученных соединений. В совокупности это является важным достижением как в более широкой области разработки лекарств, так и в отношении лекарств для лечения COVID-19.
###
Статья «Мощные и биостабильные ингибиторы основной протеазы SARS-CoV-2» была опубликована в iScience в ДОИ: 10.1016/j.isci.2022.105365
