Революционная терапия CAR-T-клетками стремится выйти за рамки рака крови | Здоровье и благополучие

Существует метод лечения рака, который всего за десять лет произвел революцию в прогнозировании опухолей крови. Это CAR-T-клеточная терапия, огромная работа генной инженерии, заключающаяся в извлечении из организма пациента Т-лимфоцитов (типа иммунных клеток, отвечающих за защиту организма), их модификации в лаборатории, чтобы сделать их более эффективными, и возвращения в исходное состояние. их пациенту. чтобы они могли лучше бороться с опухолью. Это похоже на научную фантастику признать своих водителейно это так же реально, как и уже дало тысячи немыслимых побед. И те, что остались. CAR-T-терапия успешно применяется при лечении некоторых гематологических видов рака, таких как некоторые лейкемии или лимфомы, но у него все еще есть нерешенный вопрос: солидные опухоли, где он не дал положительных результатов. Расследование опубликовано в эту среду в журнале Достижения наукиТем не менее, это открывает новые возможности для выхода этой революционной клеточной терапии за пределы рака крови: в исследовании на животных моделях ученые из Онкологического центра Монтефиоре Эйнштейна в Нью-Йорке показали, что более мощная и оптимизированная версия CAR-T улучшает выживаемость мыши с опухолью головного мозга, поджелудочной железы и легких.

Биология солидных опухолей, гораздо более сложная, стала большим камнем в ботинке. Успех CAR-T-терапии помимо рака крови. Доктор очень сильное иммуносупрессивное микроокружение опухоли, которое ингибирует персистенцию CAR-T и вызывает истощение CAR-T (отсутствие функции) живой«, Объясните. Также непросто обнаружить на поверхности злокачественных клеток опухолевые антигены, которые представляют собой молекулы, выполняющие роль своего рода приманки, письма-введения в опухоль, помогающего иммунной системе определить, какие клетки являются злокачественными. CAR-T терапия, Выбор антигена является ключевым моментом, поскольку активность генетически модифицированных Т-лимфоцитов направлена ​​против опухолевых клеток, экспрессирующих этот конкретный антиген.

В своем новом исследовании Занг, который также является директором-основателем Института иммунологии рака при Комплексном онкологическом центре Монтефиоре Эйнштейна, присоединился к попыткам научного сообщества создать новые CAR-T, которые лучше работают при солидных опухолях. И он сделал это, перепроектировав части структуры этих молекулярных машин, чтобы создать АВТОМОБИЛЬ-Т более эффективный и мощный. Его терапия, в которой используются два новых механизма, была протестирована на мышах, которым имплантировали несколько типов солидных опухолей человека.

CAR-T, разработанный командой Занга, — он называется TOP CAR (TMIGD2 Optimized Potent/Persistent CAR) — нацелен на новую приманку — антиген B7-H3, молекулу, присутствующую в опухолевых клетках и необычную для тканей. здоровый. «Наши предыдущие исследования показали, что B7-H3 широко экспрессируется не только в клетках солидных опухолей человека, но и в сосудистой сети опухоли, тогда как в нормальных тканях он имеет очень ограниченную экспрессию», — объясняет ученый. Эта новая мишень, уверяет Занг, имеет преимущества перед другими, поскольку «она может воздействовать на многие типы солидных опухолей», презентирующих этот антиген; «он оказывает антиангиогенное действие», поскольку предотвращает образование кровеносных сосудов, через которые рак может питаться; и снижает иммуносупрессию, генерируемую этим антигеном в микроокружении опухоли.

Но Занг не только усовершенствовал цель атаки, он усилил свой CAR-T новым костимулятором, который помогает активировать Т-лимфоциты для атаки опухолевых клеток. «Мы хотели, чтобы наши CAR не только связывали Т-клетки с солидными опухолями, но и, специфически связываясь с B7-H3, предотвращали вмешательство B7-H3 в способность Т-клеток атаковать и разрушать раковые клетки и их кровеносные сосуды», – оправдывается ученый в пресс-релизе своего учреждения.

В переписке по электронной почте Занг подробно рассказывает об этом. редизайн CAR-T и подчеркивает преимущества этого нового костимулятора, полностью отличающегося от того, который используется в других методах лечения CAR-T, одобренных FDA (агентством по лекарствам США), говорит он. «С 2017 года FDA одобрило шесть методов лечения CAR-T, в которых используются [las proteínas] CD28 или 4-1BB в качестве костимуляторов, которые играют важную роль в активации/истощение и персистенции CAR-T-клеток. В нашем TOP CAR в качестве костимулятора используется TMIGD2, который полностью отличается от одобренных FDA клеток CAR-T. Наш TOP CAR установил более низкий процент истощенных клеток, поэтому клетки CAR-T функционируют лучше; более высокий процент клеток центральной памяти, поэтому клетки CAR-T имеют лучшую функцию и устойчивость; более высокая доля Т-клеток CD8/CD4 в опухолях, поэтому CAR-T-клетки обладают лучшей способностью разрушать опухоли и меньшим количеством побочных эффектов; и они производят меньше цитокинов, поэтому CAR-T-клетки имеют лучшую устойчивость и меньше побочных эффектов, связанных с цитокинами», — отмечает он.

Что касается выживаемости на изученных животных моделях, Занг отмечает, что «по сравнению с третьим поколением CAR-T TOP CAR показал терапевтическую эффективность». И он приводит пару примеров: TOP CAR позволил выжить семи из девяти мышей с глиобластомой (опухоль головного мозга), тогда как с другим CAR-T выжили только трое из девяти; В моделях опухоли поджелудочной железы человека четыре из семи мышей, получавших TOP CAR, выжили, в то время как только одной из семи удалось выжить после получения CAR-T третьего поколения. «Основываясь на наших результатах, мы хотим в ближайшем будущем провести клинические испытания этой новой терапии у онкологических больных, особенно при солидных опухолях, устойчивых к ингибиторам иммунных контрольных точек, таких как рак головного мозга, печени, поджелудочной железы, яичников, простаты и т. д. .», – продвигает ученый.

Первый шаг

Исследование Занга — это лишь первый шаг, новый путь, открытый на пути, который различные исследовательские группы по всему миру прокладывают для совершенствования CAR-T и адаптации его к различным опухолям, — объясняет Альберто Муссетти, директор отделения трансплантации. кафедры кроветворных клеток и клеточной терапии Каталонского института онкологии Л’Оспиталет: «Для солидных опухолей CAR-T работает очень мало или не работает вообще. Во многих случаях потому, что они не способны атаковать солидную опухоль. Это исследование может стать многообещающей стратегией преодоления этого сопротивления и добавлено в список попыток создания новых CAR-T», — объясняет гематолог, не принимавший участия в этом исследовании.

Со своей стороны, Франсиско Айя, онколог Больничной клиники Барселоны, напоминает, что большие трудности в доставке CAR-T в солидные опухоли заключаются в «нахождении целевого антигена, специфичного для опухоли и не разделяемого с другими здоровыми тканями». , а также то, что эта терапия хорошо достигает раковой массы, потому что эти солидные опухоли могут иметь микроокружение вокруг себя, подавляющее атаку иммунной системы. «И в дополнение к распознаванию злокачественной клетки, эти CAR-T должны сопровождаться ко-стимулятором, который облегчает цитотоксический ответ». [de las células del sistema inmune para aniquilar el tumor]». Врач, который также не участвовал в исследованиях Занга, уверяет, что это исследование «нашло другой костимулятор, который кажется более безопасным и улучшает тип реакции» иммунной системы. Но он предупреждает, что на данный момент результаты получены in vivo и in vitro, и еще неизвестно, будут ли результаты применимы при тестировании на людях. «Это исследование является отражением усилий, предпринимаемых в разработке этих методов лечения, но еще слишком рано проявлять оптимизм в отношении этих стратегий. «Я бы не стал бросать колокола в воздух», — отмечает он.

Вы можете следить EL PAIS Здоровье и благополучие в Фейсбук, Икс е Инстаграм.