Революция в области трансплантации костного мозга

Осенью 2021 года Габриэль Ариас почувствовал, что его тело «гниет изнутри». Ему поставили диагноз острый миелоидный лейкоз, форма рака крови, настолько агрессивная, что врачи госпитализировали его в день биопсии. В подобных случаях идеальным лечением является трансплантация. Предрасположенные к раку клетки крови Ариаса необходимо было уничтожить и заменить здоровыми, взятыми из костного мозга или крови донора, который соответствовал ему биологически. К счастью, врачи нашли ему подходящего человека в реестрах волонтеров-доноров — мужчину из Польши. К сожалению, единственный матч Ариаса во всем мире больше не был доступен для пожертвования.

В прошлом путь к трансплантации мог бы на этом закончиться, но достижения медицины резко расширили круг доноров для таких пациентов, как Ариас. Имея правильное лекарство, Ариас теперь мог получить трансплантат от своего брата, частично совпадающий, или, как он в конечном итоге решил, он мог присоединиться к клиническому исследованию, в котором его донором будет незнакомец, у которого есть только восемь из 10 маркеров, используемых в кости. -трансплантация костного мозга. Согласно этому более мягкому стандарту, количество совпадений в реестре Ариаса увеличилось с одного до более чем 200. «Это действительно меняет правила игры», – говорит Стив Дивайн, главный медицинский директор NMDP, некоммерческой организации, которая ведет реестр доноров. Сегодня мучительные поиски подходящего донора во многом остались в прошлом.

Препарат, ставший причиной этого прорыва, на самом деле очень стар. Циклофосфамид был впервые разработан в 1950-х годах для химиотерапии. Пятьдесят лет спустя, исследователи из Университета Джонса Хопкинса начали изучает, можно ли его перепрофилировать для предотвращения распространенного, а иногда и смертельного осложнения трансплантации костного мозга, называемого болезнью «трансплантат против хозяина», когда лейкоциты донора, формирующие новую иммунную систему реципиента, атакуют остальную часть тела как чужеродную. . Чем больше несоответствие между донором и реципиентом, тем больше вероятность того, что это произойдет. Циклофосфамид потрясающе эффективен против реакции «трансплантат против хозяина»: препарат снижает частоту острых и тяжелых осложнений более чем на 80 процентов.

По данным NMDP, циклофосфамид теперь позволил большему количеству пациентов, чем когда-либо, получить трансплантацию костного мозга — более 7000 в прошлом году. (Пересадка костного мозга до сих пор используется как общий термин, хотя во многих из этих процедур теперь используются клетки, собранные из крови, а не из костного мозга, что можно сделать без хирургического вмешательства. Обе версии также известны, точнее, как трансплантация гемопоэтических клеток или стволовых клеток крови.) Эта область по существу преодолела проблему подбора доноров, которая является основным препятствием для трансплантации, рассказал мне Эфраим Фукс, онколог из Университета Джонса Хопкинса. Фукс не мог вспомнить, когда в последний раз пациенту не удалось получить трансплантацию стволовых клеток крови, потому что он не смог найти донора.

---

Не было очевидно, что циклофосфамид будет так хорошо работать. «Я просто собираюсь признаться», — сказал мне Дивайн. «Еще в 2003 и 2005 годах я думал, что это безумие». Этот препарат, полученный из родственника иприта, известен своей высокой токсичностью для различных клеток крови; Фактически, врачи уже давно использовали его для уничтожения больного костного мозга у пациентов перед трансплантацией. Зачем вам давать такой препарат после трансплантации, когда новые донорские клетки все еще ценны и их мало? Это противоречило определенной логике.

Но еще в 1960-х годах исследователи также заметили, что высокие дозы циклофосфамида после трансплантации могут предотвратить реакцию «трансплантат против хозяина» у мышей, даже если они не знали, почему. В течение следующих нескольких десятилетий учёные, работавшие в лабораториях, узнали, что циклофосфамид не совсем «ковровая бомбардировка» крови. Фактически он сохраняет стволовые клетки, наиболее важные для успешной трансплантации. (Стволовые клетки крови дифференцируются во все типы красных и белых кровяных клеток, которые могут понадобиться пациенту.) Почему циклофосфамид так хорошо действует против реакции «трансплантат против хозяина», до сих пор неясно, но, по-видимому, препарат также оказывает выборочно убивать белые кровяные тельца, активные при заболевании, в то время как щадя тех которые подавляют иммунную систему.

К концу 90-х врачи увидели явную необходимость расширить поиск доноров. Трансплантация костного мозга наиболее успешна, когда донор и реципиент имеют одни и те же маркеры, известные как HLA, которые представляют собой белковые метки, которые наши клетки используют, чтобы отличать свое от чужого. Мы наследуем маркеры HLA от наших родителей, поэтому вероятность идеального совпадения братьев и сестер составляет примерно один из четырех. Однако по мере того, как в XX веке семьи становились меньше, вероятность совпадения братьев и сестер падала. Реестры доноров, такие как NMDP, были созданы, чтобы заполнить этот пробел, хотя и несовершенно.

Вскоре врачи начали объединяться вокруг идеи использования членов семьи, которые были только гаплоидентичные или наполовину совпадающиеЭто означает, что у них было как минимум пять из 10 маркеров HLA. Каждый ребенок наполовину равен своим родителям, и каждый родитель своему ребенку; братья и сестры также имеют 50-процентную вероятность того, что они наполовину совпадают. Но когда врачи впервые попробовали эти трансплантаты, «результаты были ужасными», — рассказал мне Лео Лузник, онколог из Университета Джонса Хопкинса. У пациентов наблюдался пугающе высокий уровень реакции «трансплантат против хозяина», и более половины из них умерли в течение трех лет.

Основываясь на результатах лабораторных исследований, Лузник, Фукс и другие коллеги из Университета Джонса Хопкинса задались вопросом, может ли помочь циклофосфамид после трансплантации. Фармацевтические компании, которые его производили, не были заинтересованы в финансировании каких-либо исследований, сказал Лузник, потому что «это был старый, очень дешевый препарат». болезнь так же низко, как при трансплантации братьев и сестер. К концу 2000-х трансплантация полусовпадающих членов семьи стала обычным явлением.

Тем не менее, не у каждого пациента есть брат, сестра, родитель или ребенок, который может стать донором. Врачи начали задаваться вопросом, может ли циклофосфамид помочь и неродственным донорам. Если необходимо совместить только восемь из 10 маркеров, то почти каждый найдет донора, даже нескольких доноров. Это было особенно важно для пациентов смешанного или неевропейского происхождения, которым труднее найти неродственных доноров, поскольку люди такого происхождения составляют меньшую долю доноров в реестре и потому что они могут нести более разнообразный набор маркеров HLA. Две трети белых людей могут найти полностью подходящего донора реестра, но это число падает до 23 процентов для чернокожих американцев и 41 процента для азиатов или жителей островов Тихого океана.

Амелия Джонсон, наполовину индианка, наполовину чернокожая, была одной из первых детей, получивших трансплантат от несовместимого неродственного донора в ходе клинических испытаний в 2022 году. Ее мама, Саломе Сукдиоперсад, вспоминает, как ей сказали: «Ребята, вам нужно начать набор доноров костного мозга, которые помогут увеличить ваши шансы». Когда идеального совпадения по-прежнему не оказалось, Сукдиопеперсад приготовилась пожертвовать своей дочери половину спички. Но затем Амелии предложили место в клинических испытаниях, и они решили его принять. Трансплантации от несовпадающих неродственных доноров уже опробовались на взрослых (это было исследование Ариаса) и они предлагали другие потенциальные преимущества. Например, более молодой донор имеет более молодые клетки, которые заметно лучше чем более старые. У Амелии действительно случился приступ болезни «трансплантат против хозяина»; циклофосфамид снижает риск, но не до нуля. Тем не менее, трансплантация была необходима, чтобы спасти ее жизнь, и ее мама отметила, что некоторый риск неизбежен, независимо от типа донора: у друга Амелии был трансплантат против хозяина, даже с идеально подходящим донором. Врачам удалось вылечить осложнения Амелии, и в августе прошлого года она вернулась в школу. Педиатрическое исследование, в котором она участвовала, непрерывный.

У взрослых, где больше данных доступны, врачи уже работают с неподходящими, неродственными донорами. Благодаря этому и полусовпадающим членам семьи пациенты, у которых когда-то могло не быть доноров, теперь обнаруживают множество возможностей. Врачи тоже могут быть более разборчивыми: они могут выбрать, например, самого молодого донора или подобрать донора по таким характеристикам, как группа крови. Более крупный пул доноров также предотвращает ситуации, подобные ситуации Ариаса, когда один подходящий донор, подписавшийся много лет назад, больше не доступен, что происходит с некоторой регулярностью. Циклофосфамид теперь также регулярно используется при трансплантации, поскольку он еще больше снижает риск реакции «трансплантат против хозяина».

Несовпадающим неродственным донором Ариаса в исследовании был анонимный 22-летний мужчина, живущий где-то в Соединенных Штатах. Когда мы с Ариасом разговаривали в прошлом месяце, прошло почти ровно два года с момента его трансплантации. У него нет рака. У него и его жены только что родилась девочка. Ничего из этого, вероятно, не было бы возможным без трансплантата, без донора, без препарата 70-летней давности, который был умело перепрофилирован.