Сделать вакцины от рака более персонализированными

В новом исследовании исследователи из Университета Аризоны создали модель плоскоклеточного рака кожи (типа рака кожи) и идентифицировали два мутировавших опухолевых белка, или неоантигена, которые содержат характеристики хороших кандидатов для вакцины. В то же время они использовали искусственный интеллект для создания 3D-моделей, которые помогут им понять и предсказать, какие неоантигены могут спровоцировать Т-клетки (тип лейкоцитов, критически важных для иммунной системы) атаковать рак.

Опухолевые неоантигены представляют собой уникальные мутировавшие белки в раковых клетках. Они действуют как система сигнализации, предупреждая иммунную систему о том, что раковые клетки представляют собой угрозу. Идентифицируя и описывая неоантигены, исследователи могут разработать персонализированные противоопухолевые вакцины, которые помогут иммунной системе распознавать раковые клетки и атаковать их.

Результаты показывают, что как структурные, так и физические особенности неоантигенов могут играть важную роль в прогнозировании того, какие из них можно будет использовать в противораковых вакцинах против опухолей. Результаты были опубликованы в Журнале иммунотерапии рака.

«Одной из проблем при создании вакцин против рака на основе опухоли является поиск правильного сочетания неоантигенов, чтобы вызвать реакцию Т-клеток, которая может уничтожить опухоль», — сказала старший автор доктор Карен Тарашка Гастингс, профессор и заведующий кафедрой дерматологии Медицинского колледжа Университета Аризоны в Фениксе и член Онкологического центра Университета штата Калифорния. «Мы хотим найти способы облегчить выбор правильных неоантигенов для включения в вакцины против рака, особенно против таких видов рака, как плоскоклеточный рак кожи и меланома, которые содержат большое количество мутаций».

Противоопухолевые вакцины могут включать десятки мутированных фрагментов опухолевых белков или пептидов. Некоторые экспериментальные вакцины, направленные против мутаций в опухоли человека, уже существуют, в том числе против меланомы, рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легких. Но для некоторых видов рака, таких как плоскоклеточный рак кожи, существуют тысячи мутаций опухолевых пептидов, и нет хорошего способа выяснить, какие мутации будут наиболее полезны в вакцине.

Исследователи обнаружили, что рак человека и мыши имеет большое количество мутаций, включая одни и те же ключевые мутации, которые играют важную роль в возникновении опухолей. Используя модель на мышах, они также идентифицировали два неоантигена, которые побудили Т-клетки остановить рост опухоли.

Оба неоантигена вызывали у Т-клеток сильный противоопухолевый ответ, в то время как нормальная версия пептидов этого не делала. Присмотревшись, они увидели, что каждый из неоантигенов действует по-разному, хотя оба одинаково видимы для иммунной системы.

Прежде чем Т-клетки смогут действовать против опухолевых неоантигенов, иммунная система должна их распознать. Неоантигены должны сначала прикрепиться к главному комплексу гистосовместимости, или MHC, набору белков, которые действуют как витрина.

Команда обнаружила, что MHC отображает мутировавший пептид Пикалм, тогда как нормальный пептид не отображается. Вероятно, это ответственно за способность мутировавшего пептида Пикалм стимулировать противоопухолевый ответ Т-клеток. Напротив, мутантный пептид Kars и нормальный пептид были связаны с MHC сходными способами.

«Итак, существует другая причина, по которой мутировавший Карс вызывает реакцию Т-клеток, которая разрушила опухоль», — сказал Гастингс.

Чтобы выяснить, почему, ученые обратились к 3D-моделированию на основе искусственного интеллекта, чтобы найти различия в структурах пептидов и том, как они связаны с MHC.

«Мы обнаружили, что мутировавший пептид Карса имеет другую химическую структуру на поверхности трехмерной структуры, которая подвергается воздействию рецептора Т-клеток», — сказал Гастингс. «Вполне вероятно, что эта разница в структуре пептидов между мутированным и нормальным Kars распознается рецептором Т-клеток, что приводит к реакции, ограничивающей рост опухоли у мышей».

Они исследовали все известные раковые неоантигены, которые индивидуально тестировались на способность контролировать рост опухоли, и обнаружили, что ключевое значение имеет повышенное воздействие мутировавшего пептида на рецептор Т-клеток.

«Мы предлагаем структурное 3D-моделирование как способ дальнейшего сужения выбора неоантигенов для включения в противораковые вакцины, что должно повысить их эффективность», — сказала она.

Гастингс считает, что 3D-моделирование может быть особенно важным для прогнозирования полезных неоантигенов для разработки индивидуальных вакцин против рака кожи и меланомы, а также может найти применение для других типов рака. В дальнейшем команда планирует проверить свои идеи на образцах опухолей человека.

«Использование искусственного интеллекта при разработке нового подхода к созданию персонализированных противораковых вакцин говорит о преобразующем характере технологии лечения рака», — сказал Дэвид Эберт, главный специалист по искусственному интеллекту и науке о данных Университета Америки. «Исследование доктора Гастингса — прекрасный пример потенциального влияния Университета Аризоны на будущее медицины и ухода за пациентами».

Адамс AC, Мэйси А.М., Борден, Л.М. Херрманн, Брэмбли Калифорния, С.А., Мой Т, Ли Икс, Хьюз А., DJ, Мангольд А.Р., Николас Дж.З., Буетов К.Х., Уилсон М.А., Бейкер Б.М., Гастингс К.Т.
Структурные изменения по сравнению с диким типом определяют неоантигены, отталкивающие опухоль.
J Иммунный рак. 2025, 22 октября;13(10):e013148. дои: 10.1136/jitc-2025-013148