Следующий Ozempic: прорыв 4-в-1 для длительной потери веса

Теперь исследователи Tufts во главе с Кришной Кумар, профессором химии Робинсона, разработали новое соединение следующего поколения в надежде, что оно может быть более эффективным с меньшим количеством побочных эффектов, о котором они сообщают в статье в Журнал Американского химического обществаПолем

В то время как препараты для похудения, в настоящее время на рынке и в развитии, целевые, два или даже три гормональных рецептора, связанные с метаболизмом глюкозы и желанием к употреблению, команда Tufts определила четвертую цель, которая может потенциально еще больше улучшить стратегию контроля.

«Ожирение связано с более чем 180 различными заболеваниями, включая рак, сердечно -сосудистые заболевания, остеоартрит, заболевание печени и диабет 2 типа, и поражает более 650 миллионов человек по всему миру», – сказал Кумар. «То, что ведет нас, – это идея, что мы можем спроектировать один препарат для лечения ожирения и одновременно смягчить риск развития длительного списка проблем со здоровьем, страдающего обществу».

Как работают наркотики

После того, как мы едим еду, наш кишечник и мозг запускают гормональный «датчик топлива», который регулирует уровни глюкозы и рассказывает нам, когда у нас было достаточно, чтобы есть.

Гормоноподобный пептид 1 (GLP-1) высвобождается, чтобы помочь стимулировать выработку инсулина и поглощение глюкозы в мышцах и других тканях. С клетками, которые теперь загружены топливом, уровень глюкозы в крови возвращается к норме. Ozempic использует GLP-1 с небольшими модификациями для повышения его доступности в кровотоке. Его успех в борьбе с глюкозой в крови побудил Американскую диабетическую ассоциацию рекомендовать ее и другие лекарства на основе GLP-1 в качестве новой первой линии, инъецируемых для диабета, опережая инсулин.

Но GLP-1 также действует непосредственно на мозг, заставляя нас чувствовать себя полными после еды, и он замедляет скорость того, что содержание желудка опорожняется в кишечник, создавая более равномерно высвобождение питательных веществ и глюкозу в кровоток. Вот почему он также стал чрезвычайно популярным в качестве лечения похудения.

Это все еще не идеальная стратегия лекарств для похудения. «Самая большая проблема с наркотиками GLP-1 заключается в том, что их нужно вводить раз в неделю, и они могут вызвать очень сильное чувство тошноты»,-сказал Кумар. «До 40% людей, употребляющих эти препараты, сдаются после первого месяца».

Второй гормон, выделяемый после еды, является глюкозо-зависимым инсулинотропным пептидом (GIP). Это также заставляет нас чувствовать себя полными после еды. GIP очень похож на GLP-1, поэтому вместо того, чтобы вводить два препарата, исследователи создали один пептид, который включает в себя структурные элементы обоих-то, что называется в разработке лекарств химерой. Этот препарат, называемый Mounjaro или Zepbound (торговые марки для тирзепатида), имеет дополнительное преимущество значительного снижения тошноты. Как более терпимое лечение, оно может обогнать Оземпика на рынке потери веса.

«А потом есть третий гормон, глюкагон», – сказал Кумар. «Как это ни парадоксально, это фактически увеличивает глюкозу в крови, но в то же время увеличивает расходы энергии в клетках тела, повышает температуру тела и подавляет аппетит». Добавляя глюкагон в смеси, GLP-1 и GIP в конечном итоге нейтрализуют свой эффект повышения глюкозы, оставляя оставшиеся функции всех трех гормонов, работающих вместе, для улучшения потери веса.

Глюкагон также схож по структуре с GLP-1 и GIP, поэтому разработчики лекарств создали один пептид химеры, который включает элементы всех трех гормонов, которые могут быть распознаны их тремя отдельными рецепторами. Этот препарат, называемый ретратрудидом, в настоящее время находится в клинических испытаниях, которые указывают на еще большую достижимую потерю веса (до 24%) по сравнению с исходными препаратами GLP-1 (6-15%).

Поиск золотого стандарта по снижению веса с четвертой целью

«Цель, которую люди пытаются снять, – бариатрическая операция», – сказал Кумар. Это хирургическая процедура, значительно уменьшающая размер желудка, что может достичь долгосрочной потери веса до 30%. «Для людей с постоянным ожирением и потенциальными смертельными состояниями это становится необходимым, но инвазивным лечением».

Текущие препараты для похудения инъекционных весов по -прежнему не соответствуют этому золотому стандарту, поэтому химики Tufts сосредоточены на редизайне лекарственного средства, который может соответствовать 30 -процентному исходу потери веса.

«Есть еще один гормон, который мы хотели бы принести, чтобы завершить квартет контроля веса», – сказал Тристан Динсмор, аспирант в лаборатории Кумара, и ведущий автор исследования. «Это называется пептид YY (PYY). Эта молекула также секретируется кишечником после того, как мы едим еду, и его задача состоит в том, чтобы уменьшить аппетит и замедлить процесс опорожнения пищи из желудка, но с помощью различных механизмов, чем GLP-1 или GIP. Он также может быть вовлечен в сжигание».

Pyy из отдельного и структурно не связанного класса гормонов, чем первые три, поэтому смешивая его структуру в химерный пептид, который также имитирует GLP-1, GIP и Glucagon, было нелегко. Вместо этого команда Tufts смогла присоединиться к двум пептидным сегментам, создав новое «тетра-функциональное» клинический кандидат.

«Одним из ограничений нынешних лекарств является то, что индивидуальные различия, возможно, включая то, как люди экспрессируют рецепторы -мишени или реагируют на соответствующие гормоны, могут привести к меньшему, чем желаемые результаты потери веса у многих пациентов», – сказал Мартин Бинборн, посещающий ученый в Министерстве химии. «В то же время ударив четыре разных гормональных рецепторов, мы надеемся повысить шансы на усреднение такого различия в достижении цели достижения большей и более последовательной общей эффективности».

«Вторая проблема заключается в том, что пациенты, как правило, восстанавливают вес после прекращения доступных в настоящее время лекарств, связанных с GLP-1»,-сказал Бейнборн, который отмечает, что изменения в образе жизни в идеале должны быть дополнением к лечению лекарств. Этот двухсторонний подход не только поддержит достижение и сохранение целевого веса, но также может помочь сохранить кость и мышечную массу.

«Недавние исследования показывают, что восстановление веса после прекращения препарата лекарственного средства задерживается более новой, более эффективной миметикой GLP-1»,-сказал он. «Против этого наблюдения можно предположить, что мульти-чимеры в соответствии с теми, которые мы обнаружили, могут приблизить нас к стандарту бариатрической хирургии длительной потери веса».