Созданное лекарство от рака активирует иммунотерапию

Генетически модифицированные иммунные клетки могут дать драгоценное дополнительное время пациентам с поздней стадией множественной миеломы. Однако эти методы лечения теряют свое влияние, поскольку молекулы раковых клеток, которые распознаются иммунными клетками, постепенно исчезают. Исследователи из Технического университета Мюнхена (TUM) определили один из молекулярных механизмов, лежащих в основе этого процесса. В первоначальном исследовании им удалось заблокировать его с помощью существующего лекарства от рака.

CAR-T-клеточная терапия становится все более важной в лечении рака. Этот подход предполагает модификацию собственных Т-клеток пациента в лаборатории. Они оснащены искусственными рецепторами, которые «распознают» определенные молекулы раковых клеток. Эти сконструированные иммунные клетки размножаются в организме и уничтожают злокачественные клетки. В случае множественной миеломы целевой молекулой является BCMA – сокращение от «Антиген созревания B-клеток».

«BCMA хорошо подходит в качестве мишени для терапии CAR-T, поскольку он очень специфичен в отношении злокачественных плазматических клеток», — объясняет профессор Флориан Бассерманн, директор отделения внутренней медицины III университетской больницы ТУМ. «Но иммунотерапия рака вызывает быструю эволюцию внутри организма». Сконструированные Т-клетки оказывают избирательное давление, а это означает, что раковые клетки, на поверхности которых мало или вообще нет BCMA, пролиферируют, в то время как другие разрушаются. В результате терапия постепенно перестает действовать. CAR-Т-клеточная терапия в настоящее время используется только при множественной миеломе после того, как другие варианты лечения оказались неэффективными. Они могут продлить жизнь – иногда на годы – но пока не способны навсегда устранить рак.

«До сих пор было неясно, как BCMA исчезает из мембраны некоторых плазматических клеток», — говорит доктор Леони Ригер, первый автор исследования. «Мы смогли показать, что за это ответственна система убиквитин-протеасома. Обнаруженный нами механизм может удивительно быстро разрушать BCMA».

Система убиквитин-протеасома представляет собой сложную сеть молекул внутри клеток, которая определяет, какие белки расщепляются, а какие сохраняются. До недавнего времени считалось, что он действует только внутри клетки. Новое исследование впервые показывает, что оно также влияет на молекулы на поверхности клетки.

Система убиквитин-протеасома уже является известной мишенью при лечении рака. Например, препарат карфилзомиб разрешен к применению при множественной миеломе. Он работает, предотвращая распад определенных белков в больных плазматических клетках, что часто приводит к гибели клеток.

В ходе лабораторных экспериментов и экспериментов на животных исследователям удалось показать, что карфилзомиб также может предотвращать деградацию BCMA.

На следующем этапе исследования исследователи проверили этот подход на десяти пациентах. Все они ранее получали терапию CAR Т-клетками, нацеленную на BCMA, которая перестала действовать. После лечения карфилзомибом, предусмотренного инструкцией, раковые клетки у всех десяти пациентов снова обнаружили BCMA на своей поверхности. У шести пациентов — тех, у кого в организме все еще было достаточно CAR Т-клеток — терапия снова стала эффективной.

«Для многих пациентов, чья терапия CAR T уже достигла своих пределов, это может дать новую надежду», — говорит доктор Джудит С. Хекер, руководитель отдела клеточной иммунотерапии в отделении внутренней медицины III. «Однако, поскольку в нашем исследовании участвовало лишь небольшое количество участников, до сих пор неясно, какие пациенты с наибольшей вероятностью выиграют от лечения карфилзомибом».

«Теперь мы хотим выяснить, соответствуют ли наши результаты более масштабным исследованиям», — добавляет Флориан Бассерманн. «Мы также изучаем, имеет ли смысл вводить препарат в самом начале терапии CAR T-клетками». Его команда подозревает, что недавно открытый механизм может также разрушать другие поверхностные молекулы – и если это так, то он может помочь улучшить и другие формы иммунотерапии.

Ригер Л, Ирлингер К, Фюхсль Ф, Титье М, Пуркареа А, Барбиан Н, Фабер М, Фогельсанг С, Пфайффер Л, Стотц С, Карпюк О, Шульце Т, Аугсбургер А, Глейснер Н, Конецки В, Фридель С, Бесс А, Бесс Л, Дриссен С, Бюхнер М, Швамборн К, Штайгер К, Джансанти П., Тойрих С., Вальдшмидт Дж., Кортюм К.М., Худечек М., Эйнселе Х., Хёгнер М., Кустер Б., Кракхардт А.М., Хеккер Дж.С., Бассерманн Ф.
Повышение эффективности CAR Т-клеток за счет блокирования протеасомной деградации мембранных антигенов.
Кровь. 29 января 2026 г.; 147(5): 534-546. дои: 10.1182/кровь.2024027616