Исследование ASAP фазы 3 (NCT02461537) показало, что наблюдение за ожиданием и последовательное кондиционирование перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток (alloHCT) имело сопоставимые результаты общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без лейкемии для тех, кто получил индукционную химиотерапию, которая включала высокие дозы цитарабина и митоксантрон с последующей аллоГХТ у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), на основании результатов презентации на Ежегодное собрание Американского общества гематологов (ASH), 2022 г..
Результаты, которые были представлены во время брифинга для прессы на Ежегодном собрании ASH 2022 года, показали, что первичная конечная точка безрецидивной выживаемости (DFS) на 56-й день была достигнута 84,1% пациентов в группе контроля заболевания (DISC) ( n = 139) и 81,3% в группе стратегии индукции ремиссии (RIST) (n = 137; тест на не меньшей эффективности, п = 0,047).
Несмотря на отсутствие статистической значимости по сравнению с односторонней α, равной 2,5%, вероятность того, что истинный уровень успеха в исследовательской группе будет ниже границы не меньшей эффективности, составляет всего 4,7%, сказал автор исследования Йоханнес Шетелиг, доктор медицины, магистр наук Университетской больницы. Технический университет Дрездена, Германия, в презентации данных.
Schetelig добавил, что авторы признают, что DFS на 56-й день не является общепринятой суррогатной конечной точкой после трансплантации. При медиане наблюдения 37 месяцев не было выявлено различий в выживаемости без лейкемии с 56-го дня (п = 0,061) или ОВ от рандомизации (п = 0,047) наблюдалось между DISC и RIST.
«Наши выводы заключаются в том, что пациентам с плохим ответом после первой индукционной химиотерапии или первого рецидива ОМЛ не помогает химиотерапия спасения высокими дозами цитарабина плюс антрациклин перед трансплантацией», — сказал Шетелиг. «Бдительное ожидание и последовательное кондиционирование перед аллогенной трансплантацией приводит к сопоставимым [complete response] Частота полного ответа и общая выживаемость могут быть предпочтительным вариантом, когда донор стволовых клеток легко доступен».
Известно, что у пациентов с ОМЛ ПР перед аллоГКТ является благоприятным фактором риска. Интенсивная химиотерапия может быть назначена до аллоГХТ, чтобы попытаться вызвать CR, но неизвестно, получают ли пользу от этого подхода пациенты с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием. Последовательное кондиционирование высокими дозами цитарабина или мелфалана с последующим кондиционированием с пониженной интенсивностью и аллоГХТ привело к длительному контролю заболевания в этой популяции.
«Наша гипотеза заключалась в том, что спасительная химиотерапия не принесет чистую пользу пациентам с ОМЛ высокого риска», — сказал Шетелиг.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи включили взрослых пациентов с ОМЛ неблагоприятного риска после первой индукционной терапии или первого нелеченого рецидива, которым была показана интенсивная химиотерапия и аллоГХТ. Пациенты должны были иметь совместимого родственного донора, неродственного донора, совместимого с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), или продолжать поиск донора с 2 потенциальными неродственными донорами и вероятностью HLA-совместимости не менее 90%.
Участники исследования были случайным образом распределены 1:1 в группу RIST или группу DISC. Пациенты в группе RIST получали химиотерапию спасения цитарабином в дозе 3 г/м2 (1 г/м2 для лиц старше 60 лет) два раза в день с 1 по 3 день плюс митоксантрон в дозе 10 мг/м2 с 3 по 5 день с последующей аллоГХТ. В группе DISC было рекомендовано выжидательное наблюдение, но для контроля заболевания были разрешены низкие дозы цитарабина и однократные дозы митоксантрона; за этим последовали последовательное кондиционирование и аллоГХТ.
Первичной конечной точкой исследования был успех лечения, который определялся как DFS на 65-й день после аллоСХТ. Исследователи стремились продемонстрировать не меньшую эффективность для группы DISC с разницей в 5% и односторонней α в 2,5%. ОВ после рандомизации и выживаемость без лейкемии с 65-го дня служили ключевыми вторичными конечными точками.
Медиана возраста в группах DISC и RIST составила 61 год; менее половины пациентов были женщинами (45% против 42% соответственно), и большинство пациентов имели статус работоспособности по шкале ECOG 0 или 1 (88% против 90%). «У пациентов было активное заболевание — две трети определялись плохим ответом на индукцию и одна треть определялась рецидивом ОМЛ», — отметил Шетелиг.
В группе DISC среднее время до трансплантации составило 4 недели, и следует отметить, что 76% пациентов находились под выжидательным наблюдением только в течение этого периода. Через шестнадцать недель после рандомизации 97% популяции, намеревающейся лечиться, подверглись трансплантации.
В группе RIST Schetelig отметил, что каждый второй пациент достиг полного ответа при спасительной химиотерапии. Здесь среднее время до трансплантации составило 8 недель. «Я хотел бы подчеркнуть, что большинство пациентов, не достигших полного ответа, все же приступили к трансплантации — 72% после последовательного кондиционирования», — сказал он. В этой группе 93% пациентов были трансплантированы к 17 неделе после рандомизации.
Частота побочных эффектов (НЯ) степени 3 или выше была ниже в группе DISC по сравнению с группой RIST, на 23% и 64% соответственно.п < 0,001). Примечательно, что участники группы DISC также провели меньше времени в больнице перед трансплантацией по сравнению с группой RIST, в среднем 19 дней (диапазон 7–63) против 42 дней (диапазон 9–75; п < 0,001). Уровень смертности на 28-й день с момента рандомизации в группах DISC и RIST составил 3,6% против 1,5% соответственно.
В группе DISC 4 пациентам не была проведена трансплантация из-за смерти от сепсиса (n = 2), лейкемии (n = 1) или они отказались от аллоСХТ (n = 1). В группе RIST 6 пациентов не перешли на HCT; 3 пациента не сделали этого, потому что они умерли от пневмонии, 1 из-за ИКБ, 1 из-за рефрактерного ОМЛ и 1 отказался от лечения.
Шетелиг добавил, что время до выписки и внутрибольничная смертность не различались между двумя группами.
«Более общий вывод и перспективное заявление заключается в том, что польза от любого лечения [aimed] лучшие результаты после аллогенной трансплантации путем индуцирования CR перед трансплантацией должны быть продемонстрированы в проспективных клинических испытаниях», — сказал Шетелиг.
Ссылка
Стельес М., Миддек Дж. М., Баг Г. и др. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ последовательное кондиционирование и немедленная аллогенная трансплантация стволовых клеток (алло-HCT) приводят к аналогичной общей выживаемости и выживаемости без лейкемии по сравнению с интенсивной химиотерапией для индукции ремиссии с последующей алло-HCT: результаты рандомизированного исследования фазы III ASAP. Кровь. 2022;140(доп.1):9-11. дои: 10.1182/кровь-2022-159962
