Эксперименты на мышах и клетках человека показали, что количество специализированных иммунных клеток, доступных для борьбы с раком кожи, удвоилось, когда новое лечение заблокировало их выход из опухолей меланомы.
Исследователи из NYU Langone Health и его онкологического центра Perlmutter, которые руководили исследованием, обнаружили, что сочетание химического блокатора выхода иммунных клеток с другим типом препарата, иммунотерапией, остановило рост опухоли меланомы более чем у половины протестированных мышей. Одна только иммунотерапия ранее не могла предотвратить рост рака.
По словам исследователей, недавние достижения в области иммунотерапии, лекарств, разработанных для того, чтобы помочь системе иммунной защиты организма обнаруживать и убивать раковые клетки, как это происходит с проникающим вирусом, значительно улучшили лечение рака. Лечение работает за счет усиления действия иммунных клеток, которые напрямую атакуют рак и предотвращают уклонение раковых клеток от распознавания иммунной системой.
Иммунотерапия последнего поколения, называемая ингибиторами иммунных контрольных точек, защищает противоопухолевые Т-клетки от инактивации и стала основой лечения меланомы. Хотя эти лекарственные препараты не работают для всех пациентов, предыдущие исследования показывают, что наличие большего количества Т-клеток в целом, особенно когда они расположены в центре опухоли, делает лекарства более эффективными.
Новое исследование, опубликованное онлайн 27 февраля в журнале Иммунология природыпоказали, что ключевые иммунные клетки, называемые CD8 Т-клетками, избегают опухолей меланомы, когда они собираются вблизи периферии опухоли, а также в близлежащих лимфатических сосудах, которые разносят иммунные клетки по всему телу. Действительно, исследователи обнаружили, что внутри опухолей накапливается больше Т-клеток у мышей, у которых в коже отсутствуют лимфатические сосуды.
Дальнейшие эксперименты показали, что сигнальные молекулы, хемокин CXCL12 и родственный ему рецепторный белок CXCR4, привлекают и перемещают Т-клетки к лимфатическим сосудам. Когда исследователи блокировали CXCL12 или CXCR4, Т-клетки не могли эмигрировать из опухоли и вместо этого оставались в ее центре.
Взятые вместе, исследователи говорят, что результаты демонстрируют, как CXCL12, вероятно, привлекает Т-клетки к внешнему краю опухоли и ближе к лимфатическим сосудам, где CXCR4 «побуждает» Т-клетки покинуть опухоль. Когда исследователи комбинировали иммунотерапию с химическим блокатором CXCR4, количество Т-клеток в опухолях мышей удвоилось, и половина опухолей перестала расти.
«Наше исследование впервые подтверждает, как Т-клетки CD8 избегают опухолей меланомы посредством передачи сигналов хемокинов к близлежащим лимфатическим сосудам, делая опухоли менее восприимчивыми к противоопухолевой иммунотерапии», — сказала ведущий исследователь Мария Стил, доктор философии, научный сотрудник Рональда. Отделение дерматологии О. Перельмана в Медицинской школе Гроссмана Нью-Йоркского университета и онкологическом центре Перлмуттера. «Эти результаты показывают, что Т-клетки циркулируют из опухолей, изменяя научные взгляды на иммунологию опухолей, где Т-клетки случайным образом находят опухолевые клетки и нацеливаются на них».
«Наше исследование показывает, что блокирование этого пути отхода позволяет иммунотерапии лучше бороться с ростом раковых клеток кожи», — сказала старший исследователь Аманда В. Лунд, доктор философии.
Среди других результатов исследования было то, что утечка Т-клеток зависела от их активности или от того, насколько сильно они могли связываться с белками-мишенями на опухолевых клетках. Чем дольше наиболее активные Т-клетки находились внутри опухоли, тем больше вероятность того, что они столкнутся со своими раковыми клетками-мишенями, и тем больше вероятность того, что эти Т-клетки останутся внутри опухоли. Исследователи говорят, что увеличение начального времени, которое эти Т-клетки проводят внутри опухоли, может помочь улучшить терапию.
«Эти результаты показывают, что речь идет не только о попадании Т-клеток в опухоль меланомы, но и о том, чтобы доставить эти Т-клетки в нужное место с правильными сигналами для запуска наиболее специфических и устойчивых иммунных ответов», — сказал доктор Лунд, научный сотрудник. профессор кафедры дерматологии и патологии Рональда О. Перельмана в Медицинской школе Гроссмана Нью-Йоркского университета и член онкологического центра Перлмуттера.
Исследователи говорят, что исследование в целом показывает, что лимфатическая система, вероятно, рециркулирует Т-клетки из опухолей. И что для некоторых пациентов блокирование выходных сигналов — CXCR4 и/или CXCL12 — необходимо для смещения баланса в пользу удержания Т-клеток внутри опухолей достаточно долго, чтобы иммунотерапия подействовала.
В будущих исследованиях будет рассмотрено, как блокирование выхода опухолевых Т-клеток влияет на иммунотерапию, говорят авторы, которые также планируют изучить нацеливание не только на сигналы хемокинов, но и на другие молекулярные пути в лимфатических сосудах, чтобы увеличить «время пребывания» Т-клеток внутри. опухоли.
Финансирование исследования было предоставлено грантами Национального института здравоохранения P30CA016087, P30CA069533, P30CA0695533, R01CA238163, T32CA106195 и T32GM136542; Институт исследования рака; Альянс по исследованию меланомы; «Противодействие раку» — Грант группы мечты «Конвергенция рака поджелудочной железы» Фонда Люстгартена SU2C-AACR-DT14-14; и Шведский исследовательский совет. Доктор Лунд является платным консультантом AGS Therapeutics (AGS Tx), биофармацевтической компании, базирующейся в Париже, Франция, которая не участвовала в исследовании. Условия этого соглашения регулируются в соответствии с политикой NYU Langone Health.
Помимо доктора Стила и доктора Лунда, в этом исследовании участвовали другие исследователи из Нью-Йоркского университета Лангоне: Ян Драйг, Хейли дю Буа и Кэмерон Хилл. Другими соисследователями исследования являются Дхаарини Муруган, Джулия Фемел, Санси Личман, Янг Чанг и Лиза Кусенс, все из Орегонского университета науки и здоровья в Портленде.
