Старый антибиотик нитроксолин предложен для лечения MPOX

В недавнем исследовании, опубликованном в биоRxiv* server, исследователи в Германии исследовали эффективность антибиотика нитроксолина против циркулирующих в настоящее время вирусов оспы обезьян, ранее называвшихся вирусом оспы обезьян (MPXV). Этот антибиотик используется в Европе около пятидесяти лет и доказал свою эффективность в борьбе с биопленочными инфекциями.

Учиться: Перепрофилирование антибиотика нитроксолина для лечения оспы. Кредит изображения: Пунктирный йети / Shutterstock

Задний план

В настоящее время mpox clade IIB распространяется по всему миру посредством устойчивой передачи от человека к человеку за пределами своего эндемического региона, Южной Африки. В результате в июле 2022 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила вспышку оспы в 2022 году чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения.

Около 10% больных оспы обращаются за госпитализацией для лечения болей и бактериальных суперинфекций. Нынешняя вспышка оспы имеет уникальную клиническую картину, и нет данных о том, какие препараты клинически эффективны против нее. Однако клиницисты используют для их лечения три противовирусных препарата: бринцидофовир, цидофовир и тековиримат. К сожалению, бринцидофовир и цидофовир вызывают токсические побочные эффекты. Аналогичным образом, доступность тековиримата ограничена и зависит от формирования резистентности. Действительно, существует острая необходимость в дополнительных и более эффективных препаратах для лечения оспы.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи изучали, может ли нитроксолин, производное 8-гидроксихинолина, который в настоящее время используется в качестве лекарственной терапии первой линии при инфекциях мочевыводящих путей, эффективно бороться с вирусами оспы. В частности, они изучали влияние нитроксолина на 12 изолятов вируса mpox, особенно их репликационную активность, на модели эксплантата кожи.

Исследователи выбрали этот антибиотик в качестве кандидата на перепрофилирование, потому что известно, что он ингибирует два сигнальных пути. [e.g., mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)], которые критически участвуют в репликации ортопоксвируса. Кроме того, он демонстрирует благоприятный профиль безопасности и исключительную активность в отношении грамотрицательных бактерий и грибков.

Сначала команда культивировала первичные фибробласты крайней плоти человека (HFF) и первичные кератиноциты крайней плоти человека (HFK), инфицированные 10⁶ средняя инфекционная доза культуры тканей (TC_ID50) на мл MPXV1 на лунку 500 мкл. Затем они наблюдали за этими культурами, обработанными нитроксолином в течение 48 часов. Наконец, команда использовала иммуногистохимическое (IHC) окрашивание для обнаружения вирусной инфекции в ткани кожи. Кроме того, исследователи изучили влияние девяти аналогов нитроксолина на активность вируса оспы при HFF.

Результаты исследования

Окрашивание ИГХ показало, что нитроксолин ингибирует изоляты вируса оспы в обеих культурах кожи, хотя и дозозависимым образом. Соответственно, ИК₅₀концентрация антибиотика, которая ингибировала инфекцию вируса мпокс на 50%, колебалась между 2,4 и 4,6 мкМ в HFF и 0,5 и 1,5 мкМ в HFK, соответственно.

Интересно, что эксперименты по времени добавления показали, что нитроксолин ингибирует инфицирование вирусом оспы аналогичным образом при добавлении через два часа после заражения и одновременно с вирусом оспы. Это указывало на то, что он мешал циклу репликации вируса mpox после проникновения вируса. По сути, он снижал титры вируса только при добавлении после абсорбции вируса, которая происходила в течение двухчасового временного окна. Эксперименты с расщепленными кожными трансплантатами человека показали, что 10 мкМ обработки нитроксолином существенно снижают количество инфицированных мпокс клеток.

Из всех девяти аналогов нитроксолина соединения 1, 7 и 9 проявляли противовирусную активность, сравнимую с нитроксолином, но не превосходящую ее. Эти три содержат ионы галогена и гидроксильную группу в положениях 5, 8 и 9 соответственно. Примечательно, что соединение 9, клиохинол, также проходит клинические испытания в качестве средства для лечения кожных инфекций.

Кроме того, нитроксолин показал мощную активность в отношении бактерий, передающихся половым путем, таких как гонококковая нейссерия и Кишечная палочка (Кишечная палочка), часто передавая вместе с вирусом оспы, что может усугубить текущую вспышку оспы. Он также ингибировал инфекции, вызванные двумя вирусами герпеса (ВПЧ), ВПЧ типа 1 и вирусом ветряной оспы, часто выявляемыми с вирусом оспы, но в концентрациях >10 мкМ, что выше, чем необходимо для блокирования заражения вирусом оспы.

Кроме того, исследователи установили устойчивый к тековиримату штамм вируса оспы MPXV1.^р ТЕКО. Он также был чувствителен к нитроксолину в терапевтически достижимых концентрациях. Напротив, они не смогли разработать устойчивый к нитроксолину штамм вируса оспы, используя тот же подход, что указывает на то, что препараты, непосредственно нацеленные на вирусные белки, не связаны со снижением формирования резистентности.

Выводы

В целом, нитроксолин эффективно ингибировал репликацию 12 изолятов вируса оспы от текущей вспышки оспы с IC_{50-е годы} от 0,5 до 4,6 мкМ, но в пределах диапазона терапевтических уровней в плазме. Нитроксолин также проявлял аддитивные противовирусные эффекты с тековириматом и синергетические эффекты с бринцидофовиром. Примечательно, что его противовирусный и антибактериальный механизмы действия существенно различались. Например, он проявлял свои антибактериальные эффекты за счет хелатирования ионов металлов, таких как Fe.²⁺ и Мн²⁺.

В заключение следует отметить, что нитроксолин является хорошим кандидатом на перепрофилирование для лечения оспы, а также может помочь контролировать и предотвращать будущие глобальные вспышки. Дальнейшие исследования могут выявить аналоги нитроксолина с более высокой активностью против вируса оспы, чем нитроксолин.

*Важное замечание

биоRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются экспертами и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, направляющие клиническую практику/поведение, связанное со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.