«Троянский конь» для похудения более эффективен, чем существующие методы лечения

«Я считаю препараты, доступные сегодня на рынке, первым поколением средств для снижения веса. Сейчас мы разработали новый тип препарата для снижения веса, который влияет на пластичность мозга и оказывается весьма эффективным».

Так говорит доцент и руководитель группы Кристофер Клемменсен из Центра фундаментальных метаболических исследований Фонда Ново Нордиск при Копенгагенском университете, который является старшим автором нового исследования, которое было опубликовано в престижном научном журнале Nature.

В своем исследовании Кристоффер Клемменсен и его коллеги демонстрируют новое применение гормона снижения веса GLP-1. GLP-1 может использоваться в качестве «троянского коня» для контрабанды определенной молекулы в мозг мышей, где она успешно влияет на пластичность мозга и приводит к потере веса.

«Эффект GLP-1 в сочетании с этими молекулами очень сильный. В некоторых случаях мыши теряют в два раза больше веса, чем мыши, получавшие только GLP-1», — объясняет Кристоффер Клемменсен.

Это означает, что будущие пациенты потенциально могут достичь того же эффекта при более низкой дозировке. Более того, новый препарат может стать альтернативой для тех, кто плохо реагирует на существующие препараты для снижения веса.

«Наши исследования на мышах показывают побочные эффекты, аналогичные тем, которые испытывают пациенты, получающие лекарства для снижения веса, доступные сегодня на рынке, включая тошноту. Но поскольку препарат настолько эффективен, мы можем снизить дозировку и, таким образом, смягчить некоторые из побочные эффекты в будущем, хотя мы до сих пор не знаем, как люди отреагируют на препарат», — говорит он.

Тестирование нового препарата для снижения веса пока находится на так называемой доклинической фазе, которая основана на исследованиях на клетках и на экспериментальных животных. Следующий шаг — клинические испытания на людях.

«Мы уже знаем, что препараты на основе GLP-1 могут привести к снижению веса. Молекула, которую мы присоединили к GLP-1, влияет на так называемую глутаматергическую систему нейротрансмиттеров, и фактически другие исследования с участием людей предполагают, что это семейство Эти соединения обладают значительным потенциалом снижения веса. Что здесь интересно, так это эффект, который мы получаем, когда объединяем эти два соединения в один препарат», — подчеркивает Кристоффер Клемменсен.

Препарат должен пройти три фазы клинических испытаний на людях. По мнению Кристофера Клемменсена, прежде чем препарат появится на рынке, может пройти восемь лет.

Кристофер Клемменсен и его коллеги проявили интерес к молекулам, которые используются для лечения хронической депрессии и болезни Альцгеймера.

Молекулы блокируют рецепторный белок, называемый рецептором NMDA, который играет ключевую роль в долгосрочных изменениях в связях мозга и получил научное внимание в области обучения и памяти. Лекарства, нацеленные на эти рецепторы, укрепляют и/или ослабляют определенные нервные связи.

«Это семейство молекул может оказывать постоянное воздействие на мозг. Исследования показали, что даже относительно нечастое лечение может привести к стойким изменениям в патологиях мозга. В нашей работе мы также видим молекулярные признаки нейропластичности, но в данном случае в контексте потери веса», — объясняет он.

Человеческое тело эволюционировало, чтобы защитить определенную массу тела и жировую массу. С эволюционной точки зрения это, вероятно, пошло нам на пользу, поскольку означает, что мы смогли пережить периоды нехватки продовольствия. Сегодня нехватка продовольствия не является проблемой во многих частях мира, где все большая часть населения страдает ожирением.

«Сегодня более одного миллиарда человек во всем мире имеют ИМТ 30 и более. Это делает все более актуальной разработку лекарств для лечения этого заболевания, которые могут помочь организму поддерживать более низкий вес. В эту тему мы вкладываем много средств. энергии в исследованиях», — говорит Кристоффер Клемменсен.

Мы знаем, что препараты на основе кишечного гормона GLP-1 эффективно воздействуют на ту часть мозга, которая играет ключевую роль в потере веса, а именно на центр контроля аппетита.

«На клеточном уровне в этом новом препарате впечатляет тот факт, что он сочетает в себе GLP-1 и молекулы, которые блокируют рецептор NMDA. Он использует GLP-1 как троянского коня, переправляя эти небольшие молекулы исключительно в нейроны, которые без GLP-1 молекулы, нацеленные на рецептор NMDA, будут воздействовать на весь мозг и, таким образом, будут неспецифичными», — говорит постдок Йонас Петерсен из Clemmensen Group, который является первым автором исследования и химиком. синтезировал молекулы.

Неспецифические препараты часто связаны с тяжелыми побочными эффектами, которые ранее наблюдались у препаратов для лечения различных нейробиологических состояний.

«Многие заболевания головного мозга трудно лечить, потому что лекарствам необходимо преодолевать так называемый гематоэнцефалический барьер. В то время как крупные молекулы, такие как пептиды и белки, обычно имеют трудности с доступом к мозгу, многие маленькие молекулы имеют неограниченный доступ ко всему мозгу. «Мы использовали специфический доступ пептида GLP-1 к центру контроля аппетита в мозге, чтобы доставить одно из этих неспецифических веществ только в этот регион», — говорит Кристоффер Клемменсен и добавляет:

«В этом исследовании мы сосредоточились на ожирении и потере веса, но на самом деле это совершенно новый подход к доставке лекарств в определенные участки мозга. Поэтому я надеюсь, что наши исследования смогут проложить путь для совершенно нового класса лекарств. для лечения таких состояний, как нейродегенеративные заболевания или психические расстройства».

Петерсен Дж., Людвиг М.К., Юозайтите В., Ранеа-Роблес П., Свендсен С., Хванг Е., Кристенсен А.В., Фадахунси Н., Лунд Дж., Бреум А.В., Матисен К.В., Сакс Л., Морено-Юстисия Р., Рольфс Р., Форд Дж.К., Доурос Д.Д., Финан Б., Портильо Б., Гроуз К., Петерсен Дж.Е., Трауэльсен М., Фейхтингер А., ДиМарчи Р.Д., Шварц Т.В., Дешмук А.С., Томсен М.Б., Кольмайер К.А., Уильямс К.В., Перс Т.Х., Фролунд Б., Стрёмгаард К., Кляйн А.Б., 2005; К. Клемменсен.
GLP-1-направленный антагонизм к рецепторам NMDA для лечения ожирения.
Природа. 15 мая 2024 г. дои: 10.1038/s41586-024-07419-8