Т-клетки не способны создавать клеточную энергию, называемую аденозинтрифосфатом или АТФ, когда они находятся внутри солидной опухоли. Теперь исследователи во главе с Комплексным онкологическим центром UNC Lineberger, возможно, обнаружили виновника потери энергии Т-клетками. Новые результаты могут быть использованы для повышения эффективности нескольких типов Т-клеточной терапии для пациентов.
Их выводы опубликованы в Клеточный метаболизм в статье под названием «Ацетил-КоА-карбоксилаза препятствует утилизации липидов CD8+ Т-клетками в микроокружении опухоли».
Исследовательскую группу возглавила Джессика Такстон, доктор философии, MsCR, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии и соруководитель программы биологии раковых клеток в Комплексном онкологическом центре UNC Lineberger. Используя свой опыт в области опухолевого иммунитета и метаболизма, Такстонская лаборатория под руководством Кэти Херст, магистра здравоохранения и аспиранта четвертого курса Элли Хант, обнаружила, что метаболический фермент под названием ацетил-КоА-карбоксилаза (АКК) заставляет Т-клетки накапливать жир, а не накапливать его. сжигание жира для получения энергии.
«Наше открытие заполняет давний пробел в знаниях о том, почему Т-клетки в солидных опухолях не генерируют энергию должным образом», — сказал Такстон. «Мы ингибировали экспрессию АСС на моделях рака у мышей и заметили, что Т-клетки способны гораздо лучше сохраняться в солидных опухолях».
«Микроокружение солидной опухоли (TME) отражает нарушенное метаболическое состояние инфильтрирующих опухоль Т-клеток (TIL), характеризующееся неспособностью поддерживать эффективный синтез энергии для противоопухолевой функции и выживания», — пишут исследователи. «Т-клетки в ТМЭ должны катаболизировать липиды посредством митохондриального окисления жирных кислот (ФАО), чтобы обеспечить энергию при питательном стрессе, и установлено, что Т-клетки, обогащенные ФАО, способны контролировать рак. Однако эндогенные TIL и немодифицированные продукты клеточной терапии не способны поддерживать биоэнергетику опухолей. Мы обнаружили, что твердый TME обеспечивает постоянную активность ацетил-коэнзима A (CoA) карбоксилазы (ACC), вызывая биогенез липидов и их хранение в TIL, что противодействует FAO».
«Ацетил-КоА-карбоксилаза может поддерживать баланс между хранением липидов и их расщеплением и подачей их в цикл лимонной кислоты для получения энергии», — сказал Такстон. «Если АСС включен, клетки обычно запасают липиды. Если АСС выключен, клетки склонны использовать липиды в своих митохондриях для производства АТФ».
Используя опыт Ханта в области конфокальной визуализации, исследовательская группа смогла наблюдать запасы липидов в Т-клетках, выделенных из нескольких типов рака. Это наблюдение, а также другие эксперименты подтвердили гипотезу команды о том, что Т-клетки хранят липиды, а не расщепляют их.
Затем команда Такстона использовала удаление гена, опосредованное CRISPR Cas9, чтобы посмотреть, что произойдет, если они «удалят» ACC из изображения. Произошло быстрое сокращение количества запасаемых липидов в Т-клетках, и команда смогла визуализировать перемещение жира в митохондрии, который будет использоваться для выработки энергии.
В настоящее время команда начинает изучать образцы пациентов, чтобы понять, как исследователи могут переключить метаболический переключатель АСС непосредственно в опухолях пациентов, устраняя необходимость извлекать и реинфузировать клетки обратно в организм. Однако исследователи должны сначала определить, как это может повлиять на другие популяции иммунных клеток в организме.
2024-03-19 00:07:12
1710807285
#Тклеточная #терапия #солидных #опухолей #может #быть #улучшена #помощью #ферментов
