Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) разработали Т-клетки, которые производят сильный противораковый цитокин только тогда, когда они вступают в контакт с опухолевыми клетками.
Иммунотерапия успешно лечила мышей с меланома и рак поджелудочной железы не вызывая каких-либо значительных побочных эффектов, и представляет собой многообещающий новый подход к борьбе с этими и другими трудноизлечимыми опухолями.
Иммунная система обычно вырабатывает сильнодействующий воспалительный химикат IL-2, который доставляется клетками. Т-клетки, иммунные клетки, которые могут убивать раковые клетки и защищаться от инфекции, усилены интерлейкином-2. ИЛ-2 обладает мощной противораковой эффективностью, о которой онкологи знают уже много лет, но его использование ограничено побочными реакциями, которые он вызывает при системном введении.
ТАКЖЕ ЧИТАЙТЕ: 10 предупредительных признаков и симптомов рака поджелудочной железы, которые нельзя игнорировать
В исследовании, опубликованном в журнале Science, исследователи смогли сохранить цитокин, содержащийся в раке, путем программирования инфильтрирующие опухоль Т-клетки чтобы сделать свой собственный IL-2, когда они узнали раковую клетку.
«Мы воспользовались способностью этих клеток быть локальными агентами доставки и запускать свои усилители Т-клеток только тогда, когда они осознают, что находятся в нужном месте», — сказал Венделл Лим, доктор философии, заслуженный профессор Байерса в клеточной и молекулярной биологии, директор Института дизайна клеток UCSF и старший автор исследования. «Я думаю, что это модель того, как мы можем использовать клеточную терапию для доставки многих типов сильнодействующих, но токсичные терапевтические агенты гораздо более целенаправленно».
Проскальзывая мимо барьеров
Клеточная терапия оказалась очень эффективной против многих видов рака крови, когда клетки легко доступны, потому что они свободно плавают. Солидные опухоли, однако, строят несколько защитных стенок, препятствующих проникновению терапевтических Т-клеток. И даже если клетки попадают в опухоль, они часто утомляются, прежде чем успевают покончить с раковыми клетками.
С 1980-х годов онкологи знали, что высокие дозы ИЛ-2 позволяют Т-клеткам преодолевать эти барьеры, а цитокин использовался в качестве противораковой терапии в сложных случаях рака. Но простое системное введение пациентам ИЛ-2 может вызвать высокую температуру, негерметичность кровеносных сосудов и отказ органов.
Лим и ведущий автор Грег Аллен, доктор медицинских наук, адъюнкт-профессор медицины и научный сотрудник Института клеточного дизайна, стремились укротить эффекты ИЛ-2 путем создания клеток, которые усиливают иммунный ответ, убивающий рак, только там, где это необходимо: в опухоль.
Они решили заняться печально известными трудноизлечимыми опухолями, такими как опухоли поджелудочной железы, яичников и легких, которые образуют почти железные барьеры против Т-клеток.
Чтобы сконструировать Т-клетки, которые могли бы чувствовать, когда они находятся в опухоли, исследователи использовали синтетический рецептор Notch (или synNotch), гибкий тип молекулярного сенсора, который лаборатория Лима разработала несколькими годами ранее. Эти рецепторы охватывают клеточную мембрану, их концы выступают как внутрь, так и наружу клетки. Внешняя часть распознает и связывается с опухолевыми клетками, запуская внутреннюю часть, чтобы запустить производство IL-2.
Команда протестировала клетки synNotch на ряде смертельных опухолей, включая меланому и рак поджелудочной железы, и обнаружила, что клетки работают точно так, как планировалось.
«Мы смогли разработать эти терапевтические клетки так, чтобы они преодолевали защитные барьеры опухоли. Оказавшись в опухоли, они могли закрепиться и начать эффективно убивать раковые клетки», — сказал Аллен. «Мы взяли верх над этими опухолями и в некоторых случаях вылечили их».
Цепь положительной обратной связи: этот подход обязан своим успехом разработке цепи в клетке, которая усиливает иммунный ответ контролируемым образом. Это побуждает клетку вырабатывать IL-2 только в определенных условиях, на которые она запрограммирована.
«Эта индукционная цепь на самом деле представляет собой петлю положительной обратной связи, важный элемент создания этих дизайнерских Т-клеток, способных работать так эффективно», — сказал Аллен.
Цепь начинается, когда рецептор synNotch сообщает Т-клетке вырабатывать IL-2. Этот ИЛ-2 возвращается к клетке, заставляя ее делиться, в свою очередь, создавая больше клеток, которые производят еще больше ИЛ-2. Весь процесс ограничивается опухолью, защищая остальную часть тела от вреда.
Аллен, который одновременно является исследователем и онкологом, надеется начать тестирование терапевтического подхода в клинических испытаниях на пациентах с раком поджелудочной железы в 2024 году.
«Самые передовые методы иммунотерапии просто не работают во многих этих сложных солидных опухолях», — сказал он. «Мы думаем, что этот тип дизайна может преодолеть одно из основных препятствий и сделать это безопасным и свободным от побочных эффектов способом».
Эта история была опубликована из новостной ленты информационного агентства без изменений текста. Изменился только заголовок.
