Удаление гена стресса в клетках, производящих инсулин, защищает от диабета 1 типа

Удаление гена, который управляет стрессом в бета-клетках, продуцирующих инсулин, привлекает внимание иммунной системы, защищая мышей, предрасположенных к диабету 1 типа, от развития этого заболевания, показывает новое исследование Университета Висконсин-Мэдисон.

Исследование также показало, что изменения, обнаруженные в модифицированных бета-клетках мыши, также присутствуют в бета-клетках человека, которым удается пережить широко распространенную гибель бета-клеток, которая характерна для диабета 1 типа.

Это дает исследователям надежду, что их результаты, опубликованные сегодня в журнале Cell Metabolism, могут указывать на потенциальное новое лечение, которое можно будет применять на очень ранних стадиях развития диабета. Диабетом 1 типа страдают около 20 миллионов человек во всем мире, вызывая глаукому, повреждение нервов, высокое кровяное давление и инсульт. В Соединенных Штатах это сокращает продолжительность жизни более чем на десятилетие.

«Когда мы едим, наши бета-клетки производят около 1 миллиона молекул инсулина каждую минуту, чтобы помочь поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови», — говорит Фейза Энгин, профессор биомолекулярной химии Университета Вашингтона в Мэдисоне и старший автор нового исследования. «Это большая и напряженная работа, особенно для части бета-клеток, называемой эндоплазматической сетью».

Эндоплазматическая сеть похожа на персонал склада клетки. Он складывает молекулы белка инсулина, которые производят бета-клетки, упаковывая их для доставки в другие части тела. Если что-то идет не так с процессом сворачивания белка, процесс доставки возобновляется или даже останавливается, вызывая нагрузку на эндоплазматический ретикулум. Ген стрессовой реакции под названием Atf6 активизируется, когда клетка борется с развернутыми белками. Но если Atf6 не сможет решить проблему сворачивания белка, длительный стресс в конечном итоге убьет клетку.

В лаборатории Энгина вывели линию мышей, предрасположенных к диабету, у которых в бета-клетках не было гена Atf6. Вместо того, чтобы встретить свою обычную судьбу, эти мыши были защищены от диабета. Анализ генов, экспрессируемых их бета-клетками, показал, что клетки вошли в состояние, называемое старением, намного раньше запланированного срока.

Старение — это период жизненного цикла клетки, в течение которого она перестает делиться и останавливается другая нормальная клеточная деятельность. Стареющие клетки могут создавать проблемы для соседних клеток, высвобождая молекулы, передающие воспалительные сообщения, которые вызывают реакцию иммунной системы.

«Мы удалили — нокаутировали — ген Atf6 в бета-клетках поджелудочной железы нашей мышиной модели диабета 1 типа, и они не развились диабетом», — говорит Энгин. «Вместо того, чтобы отмирать, эти клетки неожиданно переходят в состояние раннего старения, которое инициирует полезный иммунный ответ и помогает клеткам пережить аутоиммунную атаку».

Повреждение ДНК, стресс и старение могут вызвать старение, что может вызвать реакцию иммунной системы, которая очищает стареющие клетки. Если иммунная система не может очистить эти клетки, они накапливаются и вызывают хроническое воспаление и заболевание.

«Бета-клетки без Atf6 демонстрируют временное старение и начинают высвобождать эту группу белков, включая фактор ингибирования лейкемии, или LIF, который рекрутирует защитные иммунные клетки, называемые макрофагами М2», — говорит Энгин.

Макрофаги — это белые кровяные тельца, которые поедают патогены, инородные тела, мертвые клетки, — которые не принадлежат организму. В поджелудочной железе мышей с нокаутом по Atf6 макрофаги М2, по-видимому, действуют вокруг измененных бета-клеток, снимая воспаление и помогая уменьшить накопление других вредных стареющих клеток. Это привело к оздоровлению тканей и улучшению здоровья и функционирования бета-клеток, предотвращая диабет 1 типа.

Еще более интересным, по словам Энгина, является то, насколько близко результаты нового исследования на мышах отражаются на клетках человека.

С помощью анализа крови врачи могут выявить людей с высоким риском развития диабета 1 типа за несколько месяцев до гибели их бета-клеток.

«Это может быть идеальным сроком для лечения, основанного на фармакологическом ингибировании Atf6 или индукции LIF и других секретируемых белков», — говорит Энгин, чья работа финансируется Национальными институтами здравоохранения. «Если мы успеем вовремя и защитим эти клетки от временного старения, возникновение диабета можно будет предотвратить».

Хотя почти все бета-клетки отмирают при диабете, некоторые из них — хотя и слишком малы, чтобы быть эффективными поставщиками инсулина — все же выживают. Чтобы выяснить, могут ли результаты их исследований на мышах быть применимы к людям, лаборатория Энгина совместно с сотрудниками из Университета Кейс Вестерн Резерв, Свободного университета Брюсселя и Университета Манитобы изучила образцы бета-клеток, взятые у пациентов с диабетом.

«В этих выживших бета-клетках мы обнаружили пониженную активность Atf6 и характер экспрессии генов раннего старения, что позволяет предположить, что тот же самый процесс, который удерживал наших мышей от диабета, возможно, работал для защиты этих остаточных бета-клеток у людей», — говорит Энгин.

Исследователи надеются развить эти результаты, углубившись в роль и потенциальные преимущества старения при диабете 1 типа и других заболеваниях.

Ссылка: Ли Х., Шахин Г.С., Чен К.В. и др. Раннее старение β-клеток, вызванное стрессом, обеспечивает защиту от диабета 1 типа. Клеточный метаболизм. 2023:S1550413123003832. дои: 10.1016/j.cmet.2023.10.014

Эта статья была переиздана со следующего сайта материалы. Примечание: материал мог быть отредактирован по объему и содержанию. Для получения дополнительной информации обращайтесь к указанному источнику.