Эта статья является восьмой частью моей серии статей о болезни Альцгеймера. Подробнее о болезни Альцгеймера читайте в часть 1, часть 2, часть 3, часть 4 , часть 5, часть 6, и часть 7 серии.
Если вы человек, унаследовавший ген АРОЕ4, новое исследование на мышах показывает, что удаление гена АРОЕ4 резко снижает заболеваемость болезнью Альцгеймера. Вариант Е4 гена АРОЕ оказался сильнейшим известным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Aging, показывает, что когда у мышей нокаутируют ген APOE4, типичные симптомы болезни Альцгеймера значительно уменьшаются. Исследование дает луч надежды на то, что подобные нокауты в конечном итоге могут быть достигнуты у людей. Этот день может наступить раньше, чем позже, с появлением новых технологий редактирования генов.
Какие симптомы выявили Koutsodendris et al. изучать? Основной характеристикой болезни Альцгеймера является развитие аномальных белков, называемых клубками тау. Тау-клубки связаны с гибелью клеток головного мозга и серьезным снижением когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Другие симптомы болезни Альцгеймера включают воспаление головного мозга, глиоз, поражающий глиальные клетки головного мозга. Глиальные клетки отвечают за обеспечение нейронов поддержкой и действуют как иммунные клетки в головном мозге. Глиоз возникает, когда организм создает значительно большее количество глиальных клеток или аномально больших глиальных клеток.
Теперь Кутсодендрис и соавт. определили, как APOE4 способствует клубкам тау, нейровоспалению и глиозу среди некоторых других признаков болезни Альцгеймера.
Для этого исследователи использовали мышей с отредактированными генами. В моделях на мышах исследователи могут имитировать особенности болезней человека, заменяя гены, обнаруженные у мышей, эквивалентными генами, обнаруженными у людей. Чтобы определить, как вариант Е4 гена АРОЕ влияет на болезнь Альцгеймера, Koutsodendris et al. была поставлена задача создать линию мышей, содержащих человеческий ген АРОЕ.
Для создания своей линии мышей Koutsodendris et al. заменили ген Apoe мыши на версию APOE человека. Каждая мышь получала либо две копии варианта Е3, либо две копии варианта Е4 высокого риска. Команда также создала подмножество каждой группы мышей, которые не производили APOE в нейронах, но могли производить APOE в других клетках. Это помогло бы Koutsdendris et al. определить эффекты удаления APOE3 или APOE4 из нейронов.
Затем мышей APOE скрещивали с мышами, содержащими ген MAPT. Присутствие MAPT позволяет мышам образовывать клубки тау. Последние мыши APOE/MAPT содержали как человеческий ген APOE, так и могли образовываться клубки тау, характерные для болезни Альцгеймера у людей.
После создания мышей с отредактированными генами исследователи могли начать изучать, влияет ли удаление APOE4 из нейронов на симптомы болезни Альцгеймера.
Кутсодендрис и др. подождали, пока мыши состарятся, прежде чем количественно определить уровни клубков тау в их мозгу. Для этого исследователи подвергли мозг воздействию вещества, которое окрашивает тау-клубки. Таким образом, они могли легко визуализировать количество клубков в мозгу каждой мыши.
Вскоре они обнаружили, что мыши E4 содержат значительно большее количество тау-клубков, чем мыши с вариантом E3. Это доказало, что модель на мышах может точно воспроизвести взаимосвязь между генетическим фактором риска E4 и симптомами болезни Альцгеймера у людей.
Кутсодендрис и др. также обнаружили, что мыши E4 с APOE4, удаленным из нейронов, обнаруживают на 80% меньше клубков тау, чем мыши E4 с белком APOE4 в нейронах. Это указывает на то, что удаление APOE4 в нейронах резко снижает уровень клубков тау в головном мозге.
Хотя эти результаты были оптимистичными, они не учитывали ключевую характеристику тау-клубков — клубки часто мигрируют, способствуя тому, чтобы другие тау-белки спутывались и агрегировали.
Чтобы проверить, может ли удаление APOE4 в нейронах препятствовать миграции клубков тау по всему мозгу, Koutsodendris et al. провел второй эксперимент. На этот раз они ввели тау-белок в небольшой участок мозга. Через некоторое время они использовали тот же метод окрашивания, чтобы определить, могут ли клубки тау образовываться и распространяться в другие области мозга.
Исследование показало, что мыши с APOE4, удаленным из их нейронов, демонстрируют значительно меньшую миграцию тау-клубков по сравнению с другими группами мышей E4. Эти результаты показывают, что удаление APOE4 из нейронов значительно снижает как появление, так и миграцию клубков тау.
А как насчет других симптомов болезни Альцгеймера?
Чтобы определить, снижает ли удаление APOE4 из нейронов гибель нейронов, Koutsodendris et al. измеряли объем мозга каждой мыши с течением времени. Мыши, чей мозг уменьшился в объеме, показали большую гибель нейронов, чем мыши, чей мозг оставался неизменным на протяжении всего эксперимента.
Эксперимент показал, что гибель нейронов значительно снижается у мышей с нокаутом гена APOE4. Напротив, у мышей с удаленным APOE3 не наблюдалось значительного уменьшения количества нейронов по сравнению с их контролем.
Дополнительные эксперименты показали, что удаление APOE4 из нейронов также положительно влияет на некоторые другие признаки болезни Альцгеймера, уменьшая глиоз, улучшая здоровье глиальных клеток и улучшая связь между самими нейронами.
Что означают эти результаты? Эти замечательные результаты показывают, что удаление APOE4 может улучшить биологические симптомы болезни Альцгеймера. Учитывая успех этих экспериментов, также могут быть основания подозревать, что удаление APOE4 может защитить мозг от снижения когнитивных функций.
Значительный прогресс, продемонстрированный в этой статье, не только подтверждает взаимосвязь между APOE4 и патогенезом болезни Альцгеймера, но и предлагает потенциальный путь лечения. С CRISPR и другими новыми технологиями редактирования генов будет интересно посмотреть, появятся ли в конечном итоге редактирование генов и удаление APOE4 у людей в качестве потенциального лечения болезни Альцгеймера.
Следуй за мной на Твиттер или LinkedIn.
