Улучшение лечения рака с помощью 3D-геномики

Оксфорд биодинамика

Лечение рака срочно нуждается в эффективных тестах для определения наилучшего подхода к персонализированной медицине. Практичные новые решения, использующие возможности 3D геномика появляются.

Рак представляет собой чрезвычайно сложное, многомерное заболевание, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией клеток. Многие переплетенные слои биологических систем порождают клинические признаки рака. Расшифровка этой запутанной сети является сложной задачей, и она скрывает наше понимание раннего выявления рака, прогрессирования рака и открытия новых профилактических и терапевтических вмешательств. Усовершенствованные биомаркеры могут помочь понять причины заболевания и лучше классифицировать пациентов по их вероятному риску заболевания, прогнозу или вероятной реакции на лечение.

Преобладающий «мультиомный» подход генерирует все более крупные, дорогостоящие, многомерные наборы данных многих типов, включая геномные, эпигеномные, транскриптомные, протеомные и метаболические профили. Он основан на вере в то, что последующий анализ данных машинного обучения позволит получить значимую информацию из этих данных, несмотря на то, что часто существует значительная, естественно высокая биологическая изменчивость и шум.

Благодаря быстрому развитию технологий с высокой пропускной способностью, таких как секвенирование нового поколения, этот подход позволяет получать беспрецедентный объем данных. Интеграция и интерпретация этих огромных наборов данных для получения полезной информации сложны и все чаще требуют крупномасштабного сотрудничества. Неизбирательное добавление дополнительных данных может быть контрпродуктивным и мешать раскрытию полезных идей. Если данные имеют низкую клиническую релевантность, это увеличивает нагрузку на статистиков и вычислительные алгоритмы, чтобы прорезать нарастающий шум.

Несмотря на огромные усилия и ресурсы, затраченные на разработку проверенных биомаркеров для лучшей классификации пациентов для точной медицины, биология рака не поддается никаким эффективным и надежным решениям.

3D-геномика: великий упрощенец

Почти каждая клетка нашего тела содержит два метра ДНК, которая причудливо свернута, чтобы поместиться в ядре клетки. Эта трехмерная организация ДНК, ваш трехмерный геном, по-видимому, так же важна, как и сам генетический код, в управлении клеточной судьбой и предлагает огромное количество неиспользованной информации, относящейся к здоровью и клиническим исходам.

Трехмерная геномика предлагает фундаментальные преимущества. Трехмерная геномная организация представляет собой интеграцию многих мультиомных сигналов.¹. Генетические, эпигенетические, транскриптомные, протеомные и метаболические изменения могут отражаться в специфических трехмерных геномных изменениях. Трехмерная форма генома, в свою очередь, действует как мощный регулирующий привратник, контролирующий, как модулируется активность генов. ДНК сворачивается в петли, сближая отдаленные части линейного генома, тем самым влияя друг на друга. Эти петли, как правило, стабильны, но могут действовать как переключатели, которые претерпевают изменения в ответ на влияние генетики, сигналов окружающей среды, метаболизма и межклеточной коммуникации.².

Важно отметить, что часто можно идентифицировать общие трехмерные геномные паттерны, которые универсальны и уникальны для определенных заболеваний. Это связано с тем, что они являются широко распространенными бинарными событиями с высоким отношением сигнал/шум. Такой подход является высокоинформативным для классификации пациентов.

Трехмерная геномика связывает мультиомную сложность и клинический фенотип. За последние 10 лет появляется все больше свидетельств того, что трехмерные геномные профили могут быть эффективными биомаркерами.³. С помощью правильной технологии и методологии он может свести сложные биологические уровни регуляции к простому ряду маркеров, обеспечивающих надежную стратификацию клинических результатов для сложных заболеваний.

Глядя на систему, а не только на рак

Рак – это системное заболевание⁴. Иммуноонкология значительно усилила это представление. Иммунная система и микросреда, окружающая опухоль, играют большую роль в определении того, распространяется ли рак, стабилизируется или отвечает на терапию. Подходы биомаркеров, которые рассматривают исключительно биопсию опухоли, упускают эту важную информацию.

Хорошо задокументировано, что когда набор генетических локусов приобретает трехмерные геномные изменения, это наблюдается не только в циркулирующих опухолевых клетках, но и в циркулирующих лейкоцитах даже на самых ранних стадиях рака.⁵. Эти изменения в иммунных клетках представляют собой системные изменения, связанные с раком, и могут быть использованы для выявления контрольной информации об отдаленной опухоли. Другими словами, системный штрих-код⁶ составленный из набора бинарных трехмерных геномных биомаркеров (сигнатура конформации хромосом, CCS), может служить удобным биомаркером жидкой биопсии.

Искусство знать, где искать и что измерять

В течение многих лет анализ трехмерных геномных взаимодействий включал семейство методов, называемых захватом конформации хромосом («3C» или его более распространенное универсальное производное, Hi-C). Они, опять же, генерируют огромное количество данных и полагаются на глубокое секвенирование для определения наличия значимых маркеров. Однако пространство возможностей трехмерных геномных взаимодействий огромно. Без возможности фильтрации эти методы неизбежно улавливают множество неспецифических взаимодействий, которые преходящи и клинически бессмысленны.

Это приводит к очень высокому уровню случайного шума, затмевающему сигнал от ключевых контуров регулирования. Низкая чувствительность и воспроизводимость приводят к высоким затратам на интеллектуальный анализ данных и более низкой сложности набора данных, что ограничивает этот подход для исследовательских приложений.

История до сих пор

Преодоление этих ограничений и «приведение к практике» комплексной платформы для открытия, разработки и коммерческой клинической эксплуатации трехмерных геномных анализов — вот что побудило основателей Oxford BioDynamics (OBD), англо-американской биотехнологической компании, разработать свою Платформа EpiSwitch. EpiSwitch Explorer Array, коммерческий полногеномный микрочип, созданный в сотрудничестве с Agilent, может одновременно исследовать около 1 миллиона потенциальных трехмерных геномных взаимодействий.

Массив с высокой пропускной способностью кодируется зондами, которые выбирают только высоковоспроизводимые трехмерные геномные маркеры, тем самым генерируя богатые, клинически значимые данные. Как только выявлены значимые отведения маркеров, они переводятся в формат количественной ПЦР, совместимый с MIQE, подвергаются уменьшению признаков до минимальной сигнатуры, проверяются на независимых клинических когортах, а затем могут быть переданы технологиям для независимой проверки и работы в лаборатории CLIA. с использованием стандартного оборудования.

Используя зарекомендовавшую себя технологию и методологию EpiSwitch, OBD разработала собственный набор тестов, чтобы позволить врачам легко тестировать и классифицировать пациентов, используя только анализ крови. Первый тест на рак с использованием 3D-геномики был запущен в 2022 году — EpiSwitch CiRT (тест на реакцию ингибитора контрольной точки).

Это интеллектуальный анализ крови для больных раком, который дает рекомендации по решению самых сложных задач иммунотерапии, таких как планирование лечения, псевдопрогрессирование и побочные эффекты.⁷. Первый в своем роде тест предсказывает с точностью 85% терапевтический ответ человека на ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), семейство широко используемых иммунотерапевтических средств, которые дают некоторым пациентам реальный импульс к выздоровлению от рака и выживанию.

Хотя они могут предложить беспрецедентное продление жизни, только примерно каждый четвертый пациент видит общее противораковое действие, и многие продолжают принимать препарат, несмотря на отсутствие положительного результата, значительные расходы и до 40% риска иммунодефицита. сопутствующие побочные эффекты, которые могут быть серьезными⁸.

Используя системную трехмерную геномику, которая включает сигналы от иммунного ландшафта хозяина, CiRT продемонстрировала лучшую в своем классе эффективность по более чем 14 широким онкологическим показаниям.⁹. Тест коммерчески доступен в качестве услуги лаборатории CLIA в США и постоянно используется практикующими онкологами, хирургами и интервенционными радиологами.

OBD считает, что внедрение трехмерного геномного тестирования позволит прецизионным лекарствам, таким как иммуноонкологические методы лечения, быть более эффективными, безопасными и доступными, позволяя более эффективно использовать их для пациентов, которые, вероятно, лучше всего реагируют на них.

использованная литература

1: Тордини Ф. и др. (2016). Конформация генома как интегратор мультиомных данных: пример распространения повреждений при раке. Границы генетики, 7. https://doi.org/10.3389/fgene.2016.00194

2: Alshaker, H., et al. (2022). Моноциты приобретают специфические для рака простаты конформации хроматина при непрямом совместном культивировании с клетками рака простаты. Фронт. Онкол., 12. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.990842

3: Кратчли, Дж. Л., и др. (2010). Сигнатуры конформации хроматина: идеальные биомаркеры болезней человека? В Биомаркеры в медицине (Том 4, выпуск 4). https://doi.org/10.2217/bmm.10.68

4: Куссенс, Л.М., и Верб, З. (2002). Воспаление и рак. В природе (том 420, выпуск 6917). https://doi.org/10.1038/nature01322

5: Якуб, Дж. В. и др. (2015). Пилотное исследование хромосомных аберраций и эпигенетических изменений в образцах периферической крови для выявления больных меланомой. Исследование меланомы, 25 (5). https://doi.org/10.1097/CMR.0000000000000182

6: Bastonini, E., et al. (2014). Штрих-коды хроматина как биомаркеры меланомы. Исследование пигментных клеток и меланомы, 27(5). https://doi.org/10.1111/pcmr.12258

7: Oxford BioDynamics Plc. (2022). ЭпиСвитч СиРТ. https://www.mycirt.com

8: Чжао Б. и др. (2020). Эффективность монотерапии блокадой PD-1/PD-L1 в клинических исследованиях. Терапевтические достижения в медицинской онкологии, 12. https://doi.org/10.1177/1758835920937612

9: Хантер Э. и др. (2021). Разработка и валидация прогностических биомаркеров на основе крови для ответа на ингибиторы контрольной точки PD-(L)-1: свидетельство универсального системного ядра трехмерного иммуногенетического профилирования по множеству онкологических показаний. MedRxiv, 2021.12.21.21268094.