Нервным клеткам головного мозга требуется огромное количество энергии, чтобы выжить и поддерживать связи для связи с другими нервными клетками. При болезни Альцгеймера способность вырабатывать энергию снижается, а связи между нервными клетками (так называемые синапсы) в конечном итоге распадаются и увядают, в результате чего новые воспоминания тускнеют и выходят из строя.
Исследовательская группа Scripps, репортаж в журнале Передовая наука 18 января 2024 года, теперь определил энергетические реакции в клетках мозга, которые дают сбой и приводят к нейродегенерации. Используя небольшую молекулу для устранения неисправности, возникшей в митохондриях — основных производителях энергии в клетках, исследователи показали, что многие межнейронные связи были успешно восстановлены в моделях нервных клеток, полученных из стволовых клеток человека, больного болезнью Альцгеймера. Эти результаты подчеркивают, что улучшение митохондриального метаболизма может быть многообещающей терапевтической целью при болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройствах.
Мы думали, что если мы сможем восстановить метаболическую активность в митохондриях, возможно, мы сможем спасти производство энергии. При использовании человеческих нейронов, полученных от людей с болезнью Альцгеймера, защиты энергетических уровней было достаточно, чтобы спасти большое количество нейронных связей».
Стюарт Липтон, доктор медицинских наук, старший автор Фонда сводных семей, профессор и содиректор Центра новых лекарств для нейродегенерации при Scripps Research, а также клинический невролог в Ла-Хойе, Калифорния.
В новом исследовании Липтон и его команда обнаружили блокировку ферментов, вырабатывающих энергию, из-за аномального прикрепления атомов азота (N) и кислорода (O) к атому серы (S), все вместе образуя дисфункциональную «SNO». фермент. Эта реакция называется S-нитрозилированием, и команда продемонстрировала, что в нейронах мозга при болезни Альцгеймера происходит виртуальный «SNO-шторм» этих реакций.
Липтон и его коллеги первоначально открыли «метку SNO» на энергетических ферментах, сравнивая человеческий мозг (полученный при аутопсии у людей с болезнью Альцгеймера) с мозгом людей без заболеваний головного мозга. Впоследствии исследователи создали нервные клетки из стволовых клеток, полученных из биопсии кожи людей с генетической мутацией, вызывающей болезнь Альцгеймера, и без нее. Затем, используя серию метаболических меток и аппарат для измерения кислорода, они рассчитали выработку клеточной энергии и выявили уникальные дефициты в нервных клетках при болезни Альцгеймера по сравнению с контрольной группой.
Исследователи обнаружили, что у нейронов нарушен цикл Кребса — клеточный процесс в митохондриях, который производит большую часть важнейшего источника молекулярной энергии организма — АТФ. Команда определила узкое место (или блок) на этапе формирования ключевой молекулы: сукцината, который управляет большей частью последующего производства АТФ. В исследовании узкое место подавляло способность митохондрий производить энергию, необходимую для поддержания нейронов и их многочисленных связей.
Исследователи предположили, что если они смогут восполнить недостающие молекулы сукцината, они смогут восстановить производство энергии, по сути, запустив остановившийся митохондриальный цикл Кребса. Поскольку сукцинат с трудом проникает в клетки и выходит из них, они использовали аналог, который мог лучше проходить через мембраны нервных клеток. Стратегия сработала, восстановив до трех четвертей утраченных синапсов и предотвратив при этом дальнейшее разрушение.
«Сукцинат не является соединением, которое люди теперь могут принимать в качестве лечения, но это доказательство того, что можно активизировать цикл Кребса», — говорит Липтон. «Прелесть исследования в том, что мы смогли продемонстрировать это на живых нервных клетках, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера, но нам еще предстоит найти гораздо лучшее соединение, чтобы разработать эффективное лекарство, которое можно было бы принимать людям».
Липтон имеет опыт разработки одобренных FDA препаратов для лечения болезни Альцгеймера, таких как Namenda®, и признает, что здесь необходимо гораздо больше работы для производства дополнительного энергосберегающего препарата, который был бы одновременно безопасным и эффективным для человека. Его лаборатория продолжит изучать митохондриальный цикл Кребса как многообещающую терапевтическую цель в надежде, что они смогут восстановить нейронные связи у пациентов с болезнью Альцгеймера, тем самым остановив прогрессирование заболевания и улучшив когнитивные функции.
Источник:
Исследовательский институт Скриппса
Ссылка на журнал:
Андреев А.Ю., и другие. (2024). Метаболический обход спасает аберрантное S-нитрозилирование, индуцированное ингибированием цикла TCA и потерей синапсов при болезни Альцгеймера в нейронах человека. Передовая наука. doi.org/10.1002/advs.202306469.
2024-01-30 20:49:00
1706648558
#Улучшение #митохондриального #метаболизма #может #стать #потенциальной #терапевтической #целью #при #болезни #Альцгеймера