Компьютерное моделирование вируса гриппа H1N1 с разрешением 160 миллионов атомов. Предоставлено: Лоренцо Казалино / Лаборатория Амаро / Калифорнийский университет в Сан-Диего.
Динамическое движение белков H1N1 выявляет ранее неизвестные уязвимости.
Всемирная организация здравоохранения сообщает, что ежегодно во всем мире регистрируется около 1 миллиарда случаев гриппа, из них 3-5 миллионов тяжелых случаев и до 650 000 случаев смерти от респираторных заболеваний, связанных с гриппом. Чтобы быть эффективными, вакцины против сезонного гриппа должны обновляться каждый год, чтобы соответствовать преобладающим штаммам вируса. Когда вакцина соответствует преобладающему штамму, она обеспечивает существенную защиту. Однако, если штаммы вакцины и вируса не совпадают, вакцина может обеспечить ограниченную защиту.
Гликопротеины гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA) являются основными мишенями вакцины против гриппа. Белок HA облегчает прикрепление вируса к клеткам-хозяевам, в то время как белок NA действует как ножницы, отделяя HA от клеточной мембраны, позволяя вирусу размножаться. Несмотря на предыдущие исследования свойств этих гликопротеинов, полного понимания их движения не существует.
Впервые исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего создали компьютерную модель вируса H1N1 на атомном уровне, которая выявляет новые уязвимые места посредством «дыхания» и «наклона» гликопротеиновых движений. Эта работа, опубликованная в Центральная наука ACSпредлагает возможные стратегии разработки будущих вакцин и противовирусных препаратов против гриппа.
«Когда мы впервые увидели, насколько динамичными были эти гликопротеины, большую степень дыхания и наклона, мы действительно задались вопросом, было ли что-то не так с нашими симуляциями», — заявил заслуженный профессор химии и биохимии Ромми Амаро, главный исследователь проекта. . «Как только мы узнали, что наши модели верны, мы осознали огромный потенциал этого открытия. Это исследование может быть использовано для разработки методов удержания белка в открытом состоянии, чтобы он был постоянно доступен для антител».
Традиционно вакцины против гриппа нацелены на головку белка HA на основе неподвижных изображений, на которых белок виден в плотном строении с небольшим движением. Модель Амаро показала динамическую природу белка HA и выявила дыхательное движение, которое обнажило ранее неизвестный участок иммунного ответа, известный как эпитоп.
Компьютерная модель вируса гриппа H1N1 – 160 миллионов атомов деталей. Предоставлено: Калифорнийский университет в Сан-Диего.
Это открытие дополнило предыдущую работу одного из соавторов статьи, Яна А. Уилсона, профессора структурной биологии Хансена в Научно-исследовательском институте Скриппса, который открыл антитело, обладающее широкой нейтрализующей активностью, другими словами, не относящееся к конкретному штамму. связанный с частью белка, которая казалась неэкспонированной. Это предполагает, что гликопротеины более динамичны, чем считалось ранее, что позволяет антителу прикрепляться. Моделирование дыхательного движения белка HA установило связь.
Белки NA также продемонстрировали движение на атомном уровне с движением наклона головы. Это дало ключевую информацию соавторам Джулии Ледерхофер и Масару Канекио из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний. Когда они смотрели на выздоравливающих
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>плазма[{“attribute=””>plasma — то есть в плазме пациентов, выздоравливающих от гриппа, — они обнаружили антитела, специально нацеленные на так называемую «темную сторону» АН под головой. Не видя движения белков NA, было неясно, как антитела получают доступ к эпитопу. Моделирование, созданное в лаборатории Амаро, показало невероятный диапазон движения, который дал представление о том, как эпитоп подвергался воздействию для связывания антител.
Моделирование H1N1, созданное командой Амаро, содержит огромное количество деталей — 160 миллионов атомов. Моделирование такого размера и сложности может работать только на нескольких избранных машинах в мире. Для этой работы лаборатория Амаро использовала Titan в Национальной лаборатории Ок-Ридж, который раньше был одним из самых больших и быстрых компьютеров в мире.
Амаро предоставляет данные другим исследователям, которые могут узнать еще больше о том, как вирус гриппа перемещается, растет и развивается. «Нас в основном интересуют HA и NA, но есть и другие белки, ионный канал M2, мембранные взаимодействия, гликаны и множество других возможностей», — заявил Амаро. «Это также дает возможность другим группам применять аналогичные методы к другим вирусам. Мы смоделировали
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>SARS-CoV-2[{“attribute=””>SARS-CoV-2 в прошлом и сейчас H1N1, но есть и другие варианты гриппа, MERS, RSV, ВИЧ — это только начало».
Ссылка: «Дыхание и наклон: мезомасштабное моделирование освещает уязвимость гликопротеинов гриппа», Лоренцо Казалино, Кристиан Зейтц, Джулия Ледерхофер, Ярослав Цыбовский, Ян А. Уилсон, Масару Канекио и Ромми Э. Амаро, 8 декабря 2022 г., Центральная наука ACS.
DOI: 10.1021/acscentsci.2c00981
Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения, Национальным научным фондом, Министерством энергетики США и Национальным научным фондом.
