Каждый год около 500 000 человек в США заболевают желудочно-кишечными инфекциями, вызванными Clostridioides. трудный (С. разница), и более 20 000 человек умирают от этих инфекций. Новое исследование, проведенное на мышах, выявило соединение, которое предотвращает С. разница инфекция, вызванная несколькими штаммами бактерии, включая те, которые вызывают серьезные заболевания. В настоящее время исследователи используют это соединение для разработки новых лекарств-кандидатов, которые в конечном итоге могут предложить способ предотвращения серьезных заболеваний. С. разница инфекций у людей.
С. разница инфекция вызывает опасную для жизни диарею и обычно является побочным эффектом приема антибиотиков. Для лечения этого заболевания одобрены только два основных препарата, оба из которых представляют собой антибиотики, которые вводят только после того, как инфекция закрепилась.
“С. разница Инфекция является серьезным бременем для системы здравоохранения США и обходится в 3–4 миллиарда долларов в год», — сказала Жаклин Фан, докторант по химии в лаборатории Эрнесто Абеля-Сантоса, профессора биохимии в Университете Невады в Лас-Вегасе. «Наше исследование направлено на создание профилактического препарата, который можно было бы использовать для лечения восприимчивых людей до начала инфекции, вместо того, чтобы лечить пациентов только после того, как у них появятся признаки инфекции».
Фан представит новое исследование на Discover BMB, ежегодном собрании Американского общества биохимии и молекулярной биологии, которое пройдет 25–28 марта в Сиэтле.
Жаклин Фан, Университет Невады, Лас-Вегас
Исследователи работают над созданием препарата против прорастания, который можно было бы использовать для предотвращения C. diff у восприимчивых людей до начала инфекции. В нормальном кишечнике естественная микробиота регулирует содержание желчных солей, что означает, что споры, попадающие в кишечник, не могут прорастать из-за низкого содержания желчных солей и, таким образом, выходят из кишечника в виде спор. Однако у людей, получающих антибиотики, микробиом кишечника нарушается, что позволяет большему количеству прорастающих солей желчных кислот и спорам C. diff прорастать в токсин-продуцирующие вегетативные клетки. Предполагается, что антипрорастающие соединения являются более мощным ингибитором прорастания, чем любой природный ингибитор прорастания солей желчных кислот, который, таким образом, может защищать от прорастания спор C. diff в кишечнике.
«Некоторые из новых соединений, которые мы разработали, обеспечивают многодневную защиту у мышей уже после однократного приема», — сказал Абель-Сантос. «Более того, мы обнаружили, что эти соединения, по-видимому, перемещаются по петле между печенью и кишечником, а это означает, что печень обеспечивает медленное высвобождение этих соединений в кишечник».
Одна причина, по которой С. разница настолько эффективна при инфекции, что она способна образовывать спящие споры, которые могут выживать на поверхностях или в желудочно-кишечном тракте. Только когда споры достигают богатого питательными веществами просвета кишечника, они прорастают, превращаясь в клетки, вызывающие симптоматическую инфекцию.
«Сибирская язва — еще один хорошо известный спорообразующий тип бактерий, — сказал Абель-Сантос. «После атак сибирской язвы в 2001 году я начал думать о том, как эти споры — которые в основном представляют собой песчинки — обнаруживают окружающую среду и запускают процесс прорастания, который возвращает их в нормальный живой организм. Я понял, что нацеливание на процесс прорастания может быть способом предотвращения инфекционных заболеваний, таких как С. разница».
Чтобы найти способ запретить С. разница прорастания, исследователи воспользовались тем фактом, что оптические свойства споры меняются, когда она начинает прорастать. Это позволило им протестировать сотни различных соединений путем измерения оптической плотности спор после инкубации с одним из соединений. Соединения, ингибирующие прорастание спор при очень низких концентрациях в микромолярном диапазоне, дополнительно оценивали на мышиной модели С. разница инфекция, которая идентифицировала анилин-замещенный аналог соли желчных кислот CaPA как наилучшую молекулу-кандидата.
Хотя CaPA работал хорошо, он недостаточно стабилен, чтобы выжить в кишечнике достаточно долго, чтобы его можно было использовать для профилактики. Таким образом, исследователи разработали новое поколение соединений, которые похожи на CaPA, но при этом более стабильны. Сейчас они изучают, как печень модулирует дозы этих соединений, чтобы увидеть, как это влияет на микробиоту кишечника. «Это то, что раньше не изучалось», — сказал Абель-Сантос. «Возможно, в рамках плана лечения можно будет использовать собственную печень пациента».
Исследователи также заметили различия в С. разница тяжесть инфекции, которые были связаны как с диетой, так и с полом, и наблюдали, что тяжесть у самок мышей, по-видимому, коррелирует с эстральными фазами предыдущего дня. Основываясь на этих выводах, они изучают, как диета может влиять на микробиоту кишечника и, в свою очередь, С. разница инфекции и как эстральный цикл может также влиять на результаты у мышей.
Жаклин Фан воля представить это исследование во время презентации с 14:00 до 15:00 по тихоокеанскому времени в воскресенье, 26 марта, в комнате 6B Конференц-центра Сиэтла (абстрактный). Свяжитесь с командой СМИ для получения дополнительной информации или бесплатного пропуска для прессы на встречу.