Ученые из Стэнфорда нашли способ восстановить хрящ и остановить артрит

Образцы человеческого хряща, взятые во время операций по замене коленного сустава, также дали положительный результат. Эти образцы включали как поддерживающий внеклеточный матрикс сустава, так и клетки хондроцитов, продуцирующие хрящ. После лечения ткань начала формировать новый функциональный хрящ.

В совокупности полученные данные позволяют предположить, что хрящ, потерянный из-за старения или артрита, однажды может быть восстановлен с помощью таблеток или таргетных инъекций. В случае успеха у людей такое лечение может уменьшить или даже исключить необходимость операции по замене коленного и тазобедренного сустава.

Прямая атака на остеоартрит

Остеоартрит — это дегенеративное заболевание суставов, которым страдает примерно каждый пятый взрослый житель США и которое ежегодно приносит около 65 миллиардов долларов прямых затрат на здравоохранение. Современные методы лечения направлены на устранение боли или хирургическую замену поврежденных суставов. Не существует одобренных препаратов, которые могли бы замедлить или обратить вспять основное повреждение хряща.

Новый подход нацелен на первопричину заболевания, а не на его симптомы, предлагая потенциальный сдвиг в лечении остеоартрита.

Роль главного фермента старения

Белок, находящийся в центре исследования, называется 15-PGDH. Исследователи называют его герозимом, потому что его уровень увеличивается с возрастом организма. Герозимы были идентифицированы той же исследовательской группой в 2023 году и, как известно, вызывают постепенную потерю функции тканей.

У мышей более высокие уровни 15-PGDH связаны со снижением мышечной силы с возрастом. Блокирование фермента с помощью небольшой молекулы увеличило мышечную массу и выносливость у пожилых животных. Напротив, принуждение молодых мышей к выработке большего количества 15-PGDH приводило к сокращению и ослаблению их мышц. Белок также связан с регенерацией костей, нервов и клеток крови.

В большинстве этих тканей восстановление происходит за счет активации и специализации стволовых клеток. Кажется, что хрящи разные. В этом случае хондроциты меняют поведение своих генов, переходя в более молодое состояние, не полагаясь на стволовые клетки.

Новый путь к регенерации тканей

«Это новый способ регенерации тканей взрослого человека, и он имеет значительные клинические перспективы для лечения артрита, вызванного старением или травмой», — сказала Хелен Блау, доктор философии, профессор микробиологии и иммунологии. «Мы искали стволовые клетки, но они явно здесь не задействованы. Это очень интересно».

Блау, возглавляющий Лабораторию биологии стволовых клеток Бакстера и профессор Фонда Дональда Э. и Делии Б. Бакстер, и Нидхи Бутани, доктор философии, доцент кафедры ортопедической хирургии, являются старшими авторами исследования. Исследование было опубликовано в Наука. Мамта Сингла, доктор философии, преподаватель ортопедической хирургии, и бывший научный сотрудник Ю Синь (Уилл) Ван, доктор философии, выступили в качестве ведущих авторов. В настоящее время Ван работает доцентом в Институте Сэнфорда Бернема в Сан-Диего.

Драматическая регенерация суставного хряща

«Миллионы людей с возрастом страдают от болей в суставах и отеков», — сказал Бутани. «Это огромная неудовлетворенная медицинская потребность. До сих пор не было лекарства, которое напрямую устраняло бы причину потери хряща. Но этот ингибитор герозимов вызывает резкую регенерацию хряща, превышающую ту, о которой сообщается в ответ на любое другое лекарство или вмешательство».

В организме человека имеется три основных типа хрящей. Эластичный хрящ мягкий и гибкий и образует такие структуры, как наружное ухо. Фиброхрящ плотный и жесткий, помогающий поглощать удары в таких местах, как промежутки между позвонками. Гиалиновый хрящ гладкий и блестящий, что позволяет суставам, таким как бедра, колени, плечи и лодыжки, двигаться с низким трением. Этот тип, также называемый суставным хрящом, чаще всего повреждается при остеоартрите.

Почему хрящ редко отрастает снова

Остеоартрит развивается, когда суставы подвергаются нагрузке в результате старения, травм или ожирения. Хондроциты начинают выделять воспалительные молекулы и разрушать коллаген, основной структурный белок хряща. По мере потери коллагена хрящ становится тоньше и мягче. Затем воспаление приводит к отеку и боли, которые являются признаками заболевания.

В нормальных условиях суставной хрящ имеет очень ограниченную способность к регенерации. Хотя некоторые стволовые клетки или клетки-предшественники, способные образовывать хрящ, были идентифицированы в кости, подобные клетки не были успешно обнаружены в самом суставном хряще.

Связь старения, простагландинов и восстановления

Более ранние исследования лаборатории Блау показали, что простагландин Е2 необходим для функционирования мышечных стволовых клеток. Фермент 15-ПГДГ расщепляет простагландин Е2. Блокируя 15-PGDH или повышая уровень простагландина E2, исследователи ранее поддерживали восстановление поврежденных мышц, нервов, костей, клеток толстой кишки, печени и крови у молодых мышей.

Это заставило команду задаться вопросом, может ли один и тот же путь участвовать в старении хряща и повреждении суставов. Когда они сравнили коленный хрящ молодых и старых мышей, они обнаружили, что уровень 15-PGDH примерно удваивается с возрастом.

Восстановление хряща в стареющих коленях

Затем исследователи ввели пожилым мышам небольшую молекулу, которая ингибирует 15-PGDH. Сначала они вводили препарат в брюшную полость, чтобы воздействовать на все тело, а позже вводили его прямо в коленный сустав. В обоих случаях хрящ, который с возрастом стал тонким и дисфункциональным, утолщался по всей поверхности сустава.

Дополнительные тесты подтвердили, что регенерированная ткань представляла собой гиалиновый хрящ, а не менее функциональный фиброзный хрящ.

«Регенерация хряща в такой степени у старых мышей застала нас врасплох», — сказал Бутани. «Эффект был поразительным».

Защита суставов после травм, подобных ACL

Команда наблюдала аналогичные преимущества у мышей с травмами колена, напоминающими разрыв передней крестообразной связки, которые часто возникают во время занятий спортом, включающих внезапную остановку, поворот или прыжки. Хотя такие травмы можно исправить хирургическим путем, примерно у половины пострадавших людей в течение 15 лет развивается остеоартрит поврежденного сустава.

Мыши, которые получали инъекции ингибитора герозима два раза в неделю в течение четырех недель после травмы, имели гораздо меньшую вероятность развития остеоартрита. Напротив, у животных, получавших контрольную терапию, уровни 15-PGDH были вдвое выше, чем у непострадавших мышей, и в течение четырех недель у них развился остеоартрит.

Мыши, получавшие лечение, также двигались более нормально и переносили больший вес на травмированную ногу, чем животные, не получавшие лечения.

«Интересно, что простагландин Е2 участвует в воспалении и боли», — сказал Блау. «Но это исследование показывает, что при нормальных биологических уровнях небольшое увеличение простагландина Е2 может способствовать регенерации».

Перепрограммирование хрящевых клеток без стволовых клеток

Более тщательный анализ показал, что хондроциты у старых мышей экспрессируют больше генов, связанных с воспалением и превращением хряща в кость, а также меньше генов, участвующих в формировании хряща. Лечение изменило эти закономерности.

В одной группе хондроцитов, продуцирующих 15-PGDH и гены, разрушающие хрящ, доля снизилась с 8% до 3%. В другой группе, связанной с образованием фиброзного хряща, этот показатель снизился с 16% до 8%. Третья популяция, которая не продуцировала 15-PGDH и вместо этого экспрессировала гены, связанные с образованием гиалинового хряща и поддержанием внеклеточного матрикса, выросла с 22% до 42%.

Эти изменения указывают на широкое возвращение к более молодому профилю хряща без вовлечения стволовых клеток или клеток-предшественников.

Данные из образцов человеческого хряща

Исследователи также протестировали хрящ, взятый у пациентов, перенесших полную замену коленного сустава по поводу остеоартрита. После одной недели лечения ингибитором 15-PGDH в ткани наблюдалось меньшее количество хондроцитов, продуцирующих 15-PGDH, снижение экспрессии генов деградации хряща и фиброзного хряща, а также ранние признаки регенерации суставного хряща.

«Этот механизм весьма поразителен и действительно изменил наш взгляд на то, как может происходить регенерация тканей», — сказал Бутани. «Очевидно, что большой пул уже существующих клеток в хряще меняет структуру экспрессии генов. И, направив эти клетки на регенерацию, мы можем получить возможность оказать большее клиническое воздействие».

Взгляд на испытания на людях

Блау добавил: «Клинические испытания ингибитора 15-PGDH при мышечной слабости первой фазы показали, что он безопасен и активен на здоровых добровольцах. Мы надеемся, что вскоре будет начато аналогичное исследование для проверки его влияния на регенерацию хряща. Мы очень воодушевлены этим потенциальным прорывом. Представьте себе, что вы отращиваете существующий хрящ и избегаете замены суставов».

В исследовании также приняли участие исследователи из Института медицинских открытий Сэнфорда Бернэма Пребиса.

Работа поддерживалась за счет финансирования Национальных институтов здравоохранения (гранты R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 и R00NS120278), Фонда Бакстера по биологии стволовых клеток, Фонда Ли Ка Шинга, Стэнфордского сердечно-сосудистого института, Фонда исследований Млечного Пути, Канадских институтов медицинских исследований, Стэнфордского пилотного гранта на трансляционные исследования и прикладную медицину. постдокторская стипендия GlaxoSmithKline сэра Джеймса Блэка и постдокторская стипендия декана Стэнфорда.

Блау, Бутани и другие соавторы являются изобретателями патентных заявок Стэнфордского университета, связанных с ингибированием 15-PGDH в хрящах и омоложение тканей, лицензия на которые предоставлена Epirium Bio. Блау является соучредителем компании Myoforte/Epirium и владеет акциями и опционами на акции компании.