Ученые обнаружили малую РНК, которая регулирует бактериальную инфекцию

Люди с ослабленной иммунной системой подвергаются постоянному риску заражения. Pseudomonas aeruginosa, распространенная бактерия из окружающей среды, может колонизировать различные части тела, такие как легкие, что приводит к стойким хроническим инфекциям, которые могут длиться всю жизнь — обычное явление у людей с муковисцидозом.

Но иногда бактерии могут изменить свое поведение и попасть в кровоток, вызывая хронические локализованные инфекции, которые становятся острыми и потенциально смертельными. Несмотря на десятилетия изучения перехода в лабораторных условиях, как и почему это происходит у людей, остается неизвестным.

Однако исследователи из Технологического института Джорджии определили основной механизм перехода от хронической к острой инфекции P. aeruginosa. Марвин Уайтли, профессор Школы биологических наук и Бенни Х. и Нельсон Д. Абелл, заведующий кафедрой молекулярной и клеточной биологии, и Пэнбо Цао, исследователь с докторской степенью в лаборатории Уайтли, обнаружили ген, который управляет переключением. Измеряя экспрессию бактериального гена в образцах тканей человека, исследователи определили биомаркер перехода.

Результаты их исследований, опубликованные в журнале Nature, могут помочь в разработке будущих методов лечения опасных для жизни острых инфекций.

Согласно Уайтли и Цао, бактерии, как и животные, универсальны и ведут себя по-разному в зависимости от окружающей среды. Человек с хронической инфекцией может однажды поправиться, но изменения окружающей среды в организме могут привести к тому, что бактерии изменят свое поведение. Это может привести к острой инфекции, и у человека может развиться сепсис, требующий немедленного лечения.

«В течение многих лет люди изучали эти бактерии в хорошо контролируемых лабораторных условиях, хотя лаборатория — это место, которое большинство микробов никогда не видели», — сказал Уайтли. «В нашем исследовании был использован новый подход, позволяющий непосредственно изучить поведение бактерии в организме человека».

Исследователи решили изучить образцы тканей человека при хронических бактериальных инфекциях легких и ран. Используя технологии генетического секвенирования, Уайтли и Цао измерили уровни всех типов мРНК, присутствующих в бактериях. мРНК кодируют белки, которые выполняют всю работу в клетке, поэтому, измеряя уровень мРНК бактерии, можно сделать вывод о ее поведении.

В то время как у P. aeruginosa примерно 6000 генов, Уайтли и Као обнаружили, что один конкретный ген, известный как PA1414, более экспрессируется в образцах тканей человека, чем все остальные тысячи генов вместе взятые. Уровни были настолько высоки, что сначала Цао и Уайтли подумали, что количество мРНК PA1414 может быть артефактом — сбоем, связанным с методами секвенирования.

«Этот конкретный ген практически не экспрессируется в стандартной лабораторной среде, поэтому было поразительно видеть такие уровни», — сказал Цао. «И в этот момент функция гена была неизвестна».

Исследователи также обнаружили, что низкий уровень кислорода способствует высокой экспрессии гена. Это общая экологическая характеристика бактериальных инфекций, поскольку бактерии часто сталкиваются с кислородным голоданием во время хронических инфекций. Дальнейшие тесты показали, что этот ген также регулирует бактериальное дыхание в условиях низкого содержания кислорода.

Интересно, что исследователи обнаружили, что ген кодирует не белок, а небольшую РНК, которая играет жизненно важную роль в бактериальном дыхании. Они назвали малую РНК SicX (sRNA индуктор хронической инфекции X).

Затем исследователи проверили функции гена на различных моделях инфекций животных. Они заметили, что, когда SicX отсутствовал, бактерии легко распространялись от хронических инфекций по всему телу, вызывая системную инфекцию. Сравнение позволило исследователям определить, что ген важен для развития хронической локализованной инфекции. Более того, исследователи также показали, что экспрессия SicX сразу же снижается при переходе от хронической к острой инфекции, что позволяет предположить, что SicX потенциально может служить биомаркером для переключения с хронической на острую.

«Другими словами, без малой РНК бактерии становятся беспокойными и начинают искать кислород, потому что им нужно дышать так же, как нам нужно дышать», — сказал Уайтли. «Эта потребность заставляет бактерии попадать в кровоток. Теперь мы знаем, что уровень кислорода регулирует этот переход».

Лучшее представление о том, когда инфекция может попасть в кровоток, могло бы изменить парадигму лечения.

«Если вы можете предсказать, когда возникнет острая инфекция, пациент может пройти диагностический тест дома, чтобы определить, нужно ли ему лечение и когда, — до того, как инфекция станет опасной для жизни», — сказал Уайтли.

Исследование дает ответы на давние вопросы о том, как и почему хронические инфекции обостряются. Выводы исследователей также открывают возможности для разработки терапевтических средств, нацеленных на это специфическое молекулярное поведение, связанное с инфекциями P. aeruginosa.

«Хроническая синегнойная инфекция обычно очень устойчива к антибиотикам первой линии», — сказал Цао. «Нацелившись на эту маленькую РНК, мы потенциально могли бы изменить образ жизни бактерий, сделать их более восприимчивыми к лечению антибиотиками и добиться большей очистки от этих опасных инфекций».

Цао П., Флеминг Д., Мустафа Д.А. и соавт.
Малая РНК Pseudomonas aeruginosa регулирует хроническую и острую инфекцию.
Природа 618, 358-364, 2023. doi: 10.1038/с41586-023-06111-7