Исследователи, использующие метод пространственной транскриптомики, выявили, как тяжелая форма COVID-19 вызывает необратимые изменения в структуре легких. Изучение образцов тканей умерших пациентов показало, что гибель клеток, ответственных за дыхание, и аномальная реакция фибробластов приводят к обширному фиброзу, препятствующему восстановлению нормальной архитектуры органа.
Пространственная организация повреждений легких при COVID-19
Международная группа исследователей, в которую вошли специалисты из Института исследований Sant Pau (IR Sant Pau), провела детальное картирование тканей легких пациентов, скончавшихся от тяжелой формы COVID-19. Работа, опубликованная в журнале Nature Communications, описывает, как вирусная инфекция провоцирует не просто клеточное повреждение, а глобальную перестройку внутренней структуры легких.
В исследовании использовались 23 образца тканей, полученных при аутопсии 19 пациентов с диффузным альвеолярным повреждением (DAD), а также контрольная группа. Ученые применили технологию пространственной транскриптомики, чтобы отследить, какие именно клетки присутствуют в конкретных участках ткани и как они обмениваются молекулярными сигналами. По словам руководителя группы эпигенетики рака в IR Sant Pau доктора Манеля Эстеллера, этот подход позволяет увидеть то, что скрыто при анализе клеток в изоляции.
Что мы видим, так это то, что тяжелая форма COVID-19 вызывает не только клеточное повреждение, но и глубокую реорганизацию ткани легких. Популяции клеток, их распределение и сигналы, которыми они обмениваются, меняются, и эта комбинация помогает нам лучше понять, как прогрессирует повреждение и почему в конечном итоге может развиться такой обширный фиброз.
Манель Эстеллер, руководитель группы эпигенетики рака в IR Sant Pau
Роль фибробластов и гибель дыхательных клеток
Анализ показал, что прогрессирование заболевания от острого до пролиферативного повреждения альвеол сопровождается «антипараллельными» сдвигами в составе клеток. По мере развития патологии легкие теряют клетки, жизненно важные для газообмена, — в частности, аэроцитарные капиллярные эндотелиальные клетки и естественные киллеры. В то же время наблюдается увеличение популяции альвеолярных клеток второго типа (AT2), которые пытаются восстановить поврежденный эпителий, превращаясь в клетки первого типа (AT1).
Однако этот процесс регенерации оказывается неэффективным. Параллельно с попытками восстановления активизируются перибронхиальные фибробласты. Они становятся значительно более многочисленными и организуются в специфические ниши, что тесно связано с развитием фиброзной ткани.
Проблема в том, что у этих пациентов процесс регенерации сосуществует с глубоким нарушением клеточной коммуникации и очень интенсивной фиброзной реакцией, поэтому нормальная архитектура легких так и не восстанавливается.
Молекулярные механизмы фиброзного ответа
Исследователи выявили сигнатурную модель клеточного общения, характерную для пролиферативного повреждения, где ключевую роль играет путь TGF-β (трансформирующий фактор роста бета). В этом процессе наблюдается дисбаланс между регуляторами SMAD3, стимулирующими производство внеклеточного матрикса и фиброз, и SMAD7, который должен сдерживать этот процесс. Дополнительно была выявлена значимость взаимодействия TIMP1-CD63 как компонента профиброзной сигнатуры.
Параллельное исследование, проведенное учеными из Университета Льежа и опубликованное в Myeloid Cells, также подтвердило связь между определенными типами макрофагов и фиброзом. Используя платформу CosMx Spatial Molecular Imager, авторы идентифицировали макрофаги, экспрессирующие высокие уровни CHI3L1/MMP9, которые располагались в непосредственной близости от коллаген-продуцирующих фибробластов. Это указывает на то, что локальное микроокружение играет решающую роль в формировании патологического ответа.
Специфика COVID-19 в сравнении с другими заболеваниями
Чтобы понять, являются ли эти изменения уникальными для COVID-19 или общими для любого повреждения легких, ученые сравнили полученные данные с образцами идиопатического легочного фиброза и другими случаями повреждения альвеол.
Авторы исследования подчеркивают, что работа носит гипотетический характер. Хотя результаты указывают на конкретные сигнальные сети, которые могут способствовать развитию фиброза, для разработки терапевтических подходов, способных остановить этот процесс, потребуются более масштабные функциональные исследования. Как отметил доктор Эстеллер, понимание того, как именно ткань пытается восстановиться и где этот процесс дает сбой, является важнейшим шагом для будущих попыток предотвратить развитие необратимых изменений в легких.
По теме
