Частота и предикторы повышенного послеродового уровня аланинаминотрансферазы у матерей с хроническим гепатитом В: протокол проспективного исследования | БМК Гастроэнтерология

Условия исследования

В этом одноцентровом когортном исследовании примут участие матери с хроническим гепатитом В и здоровые матери в университетском медицинском центре в Китае. Пациенты имеют право на участие в исследовании после скрининга при наличии следующих критериев включения и исключения:

Критерии включения

1. 1.

   Группа HBsAg (+): беременные женщины в возрасте 20–35 лет с HBsAg-положительным течением более 6 месяцев, одноплодная беременность, срок беременности от 12 до 24 недель, ДНК ВГВ > 2000 МЕ/мл, АЛТ в норме 2 раза подряд (при с интервалом не менее ≥ 30 дней), измерение жесткости печени (LSM) < 7,4 кПа и параметры контролируемого затухания (CAP) < 259 дБ/м;

2. 2.

   Группа здоровых беременных женщин: в тот же период беременные женщины в возрасте 20–35 лет с отрицательными HBsAg и HBcAb, которые проходят лечение в Пятой дочерней больнице Медицинского университета Гуанчжоу, имеют одноплодную беременность и имеют два последовательных нормальных уровня АЛТ (с интервалом не менее 30 дней). , LSM < 7,4 кПа и CAP < 259 дБ/м. (В основном соответствует беременным женщинам из группы HBsAg (+) по возрасту, индексу массы тела (ИМТ) и паритету)

Критерий исключения

1. 1.

   Коинфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита D (HDV), вируса гепатита С (HCV), сифилиса;

2. 2.

   Предыдущие беременности с выкидышами или врожденными пороками развития в анамнезе;

3. 3.

   Опыт лечения (за исключением случаев, когда противовирусные препараты применялись во время предыдущих беременностей для профилактики ПМР и были прекращены более чем за 6 месяцев до текущей беременности);

4. 4.

   История почечной недостаточности; признаки рака печени или декомпенсации, расчетная скорость клиренса креатинина (CLCr) < 80 мл/л;

5. 5.

   Клинические симптомы угрозы прерывания беременности; ультразвуковые доказательства пороков развития плода;

6. 6.

   Сопутствующий прием нефротоксичных препаратов, стероидов, цитостатиков, нестероидных противовоспалительных препаратов или иммуномодуляторов; реципиенты трансплантатов твердых органов или костного мозга; или заболевания, включая тяжелые заболевания почек, сердечно-сосудистой, легочной или нервной системы, по усмотрению исследователей;

7. 7.

   Биологический отец плода инфицирован хроническим гепатитом В;

8. 8.

   АЛТ повышалась во время этой беременности до госпитализации;

9. 9.

   Дисфункция щитовидной железы;

10. 10.

    Хронические заболевания печени, за исключением гепатита В;

11. 11.

    Осложнения предыдущей беременности, такие как внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ), гестационная гипертензия, гестационный диабет и протеинурия во время беременности.

Субъекты, соответствующие каким-либо критериям исключения, будут исключены из участия в этом исследовании. Письменное информированное согласие должно быть получено от всех участвующих беременных женщин до начала каких-либо мероприятий по скринингу.

Схема исследования

Это исследование будет одноцентровым, проспективным, открытым когортным исследованием, охватывающим период от 12 до 24 недель беременности до 24 недели после родов. Беременные женщины, соответствующие критериям, которые состоят на учете в Пятой дочерней больнице Медицинского университета Гуанчжоу для родов, зачисляются в 20–24 недели беременности и распределяются в группу HBsAg (+) и группу здоровых беременных женщин в зависимости от их статуса HBsAg. Пациенток наблюдают каждые 4 недели до родов, а затем каждые 6, 12 и 24 недели после родов (рис. 1). Набор пациентов для этого исследования начался 1 июня 2022 г. и, как ожидается, завершится 1 июня 2023 г.

Набор персонала

Субъекты будут набираться через отделение инфекционных заболеваний и клинику акушерства Пятой дочерней больницы Медицинского университета Гуанчжоу. Набор начался в июне 2022 года. На основе опубликованной литературы. [7, 9, 15] частота повышения АЛТ у ВГВ-инфицированных беременных в послеродовом периоде оценивается в пределах 11,6–30,6%. Мы рассчитываем размер выборки для текущего исследования (предполагаем, что p = 26%, q = 10%, ошибка I типа α = 0,05, эффективность теста 1-β = 0,9) в группе HBsAg (+) и устанавливаем количество пациентов равным примерно 120. В группу здоровых матерей планируется включить 240 субъектов (матери с ВГВ: здоровые матери в соотношении 1:2). Общее число участников исследования составит 360. По нашим оценкам, около 5-10% участников могут выйти из исследования. Общее количество пациентов, завершивших данные по окончании исследования, составит 108 в группе HBsAg(+) и 216 в группе здоровых беременных соответственно. Размер выборки достаточен для наблюдения за нежелательными явлениями с частотой 3% и выше.

Пробное вмешательство

Хотя наше исследование носит наблюдательный характер, благодаря соблюдению практических рекомендаций, рекомендованных национальной профессиональной ассоциацией, матери с высоким уровнем виремии ВГВ будут получать противовирусное лечение во время беременности, а все младенцы будут получать вакцины HBIG и HBV. Эти медицинские препараты назначаются участникам исследования самостоятельно и являются частью стандартной стратегии лечения, которая не определена заранее протоколом нашего исследования. Эти методы лечения применяются на основе клинической практики. Однако мы оценим безопасность матерей и новорожденных, получивших вмешательство. В исследовании не будет проводиться вмешательство, специфичное для конкретного исследования.

1) Противовирусная терапия

В группе HBsAg (+) противовирусная терапия будет начата, если уровень ДНК HBV превышает 200 000 МЕ/мл на 24–28 неделе беременности до родов. Во время противовирусного лечения субъекты, у которых подтвержден CLCR <50 мл/мин, будут получать скорректированную дозу исследуемого препарата в зависимости от функции почек и находиться под тщательным наблюдением с 4-недельными интервалами.

2) Иммунизация младенцев

Все новорожденные от беременных женщин с HBsAg (+) будут получать иммуноглобулин против гепатита В (HBIG, 100 МЕ) вместе с первой дозой вакцины против гепатита В (10 мкг) в течение 12 часов после рождения. Вторую и третью инъекции вакцины против гепатита В будут вводить внутримышечно в возрасте 1 месяца и 6 месяцев соответственно. Для всех здоровых беременных женщин их новорожденные будут получать одинаковую схему и график иммунопрофилактики гепатита В без дозы HBIG для младенцев при рождении.

.

Лабораторные оценки

Лабораторные тесты будут включать следующее: функцию и биохимию печени, серологическое тестирование на ВГВ, ДНК ВГВ и генотип ВГВ. Визуализирующие тесты будут включать транзиторную эластографию (ТЕ) и сонограмму. Мы также оцениваем мутацию вируса HBV, включая pre-S, BCP и PC.

Конечные точки исследования

Первичными конечными точками являются доля беременных женщин с HBsAg (+) с повышенным уровнем АЛТ в течение 24 недель после родов и частота стойкого повышения АЛТ в течение более 12 недель у беременных с HBsAg (+). Вторичные конечные точки включают долю, пик и период повышения АЛТ у здоровых беременных женщин в течение 24 недель после родов; и сравнение вторичных конечных точек между группой беременных женщин, принимавших HBsAg (+), и группой здоровых беременных женщин.

Сбор данных

Будут собраны следующие переменные базовой линии:

1. 1.

   Возраст.

2. 2.

   ИМТ.

3. 3.

   История гепатита В.

4. 4.

   Репродуктивная история.

5. 5.

   Осложнение.

6. 6.

   Лекарственные препараты, которые принимались ранее.

7. 7.

   Исходные лабораторные данные: включая общий билирубин, АЛТ, аспартаттрансаминазу (АСТ) и ТЕ. Кроме того, в группе HBsAg (+) были обнаружены HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcAb, ДНК HBV, генотип, pre-S, BCP и PC.

Последующий сбор данных во время контрольных визитов представлен в таблице. 1.

Управление данными

Метаданные, полученные от пациентов, будут обезличены и загружены в исследовательскую базу данных с защитой конфиденциальности. После загрузки изменить данные будет невозможно. Доступ к данным будет иметь только руководитель проекта и научный сотрудник текущего проекта.

Участие пациентов и общественности

Пациенты или общественность не участвуют в планировании, проведении, отчетности или распространении текущего исследования.

Статистические методы

Статистический анализ будет выполняться с использованием программного обеспечения для статистического анализа версии SPSS 23.0 (IBM, Нью-Йорк, США). Демографические и базовые измерения будут суммированы с использованием стандартных описательных методов и стратифицированы исследовательскими группами. Исходные данные для матерей будут включать сводную информацию о предыдущей беременности, уровнях ДНК HBV log10 и уровнях АЛТ. Исходные данные для младенцев будут включать сводную информацию о массе тела, росте, окружности головы, гестационном возрасте, способе родоразрешения (кесарево сечение или девственные роды), шкале Апгар, положительном результате HBsAg при рождении и положительном результате HBeAg при рождении. Вышеупомянутые исходные переменные между двумя группами повышенного уровня АЛТ и нормального уровня АЛТ после родов. Количественные данные будут суммированы с использованием среднего значения (SD) или медианы (диапазон), а различия между группами будут сравниваться с помощью t-критерия Стьюдента. Категориальные данные будут представлены в виде подсчетов или процентов и сравнены с помощью критерия хи-квадрат или непараметрических критериев. Дальнейший анализ предикторов обострения АЛТ будет проводиться путем многомерного анализа у HBsAg-положительных беременных, а площадь под кривой ROC будет использоваться для прогнозирования повышения АЛТ. Смешанная линейная модель будет создана путем повторных измерений и анализа пропущенных значений для анализа тенденции изменения АЛТ после родов. Для анализа исходных факторов риска повышения АЛТ будет использовано гнездовое исследование «случай-контроль» (дальнейший анализ подгрупп легкого и тяжелого повышения АЛТ). Мы считаем результаты статистически значимыми различиями, когда значение P <0,05.

Одобрение исследовательской этики

Этот исследовательский проект будет проводиться с соблюдением этических принципов «Хельсинкской декларации». Текущий протокол (номер протокола: V1.2-2022MAY13) прошел рецензирование при подаче заявки на исследовательский грант инновационного проекта обмена талантами для иностранных экспертов «Пояс и путь», спонсируемого Министерством науки и технологий Китая ( G2022030048L). Комитет по этике Пятой дочерней больницы Медицинского университета Гуанчжоу одобрил исследование 23 мая 2022 г. (номер одобрения GYWY-Y2022-56). Набор на исследование все еще открыт. Результаты этого исследования будут представлены для публикации в рецензируемом журнале.

Конфиденциальность

Исследователи или члены исследовательской группы, назначенные исследователями, будут нести ответственность за общение с субъектами, включая объяснение цели, метода, преимуществ и рисков исследования. Исследовательская группа также объяснит испытуемым право на участие в исследовании и их возможность выйти из исследования в любое время и по любой причине. Пациенты, отказавшиеся от участия в исследовательском проекте, получат стандартную помощь. Права пациента и качество медицинской помощи не будут затронуты. Будет предоставлено полностью информированное согласие пациента. Все записи пациентов, участвующих в исследовании, будут конфиденциальными, а данные будут обезличены перед анализом или публикацией в рецензируемом журнале.

Политика распространения

Окончательные данные будут опубликованы в соответствующих журналах в виде оригинальной статьи.