Ученые из Немецкого онкологического исследовательского центра (DKFZ) и Гейдельбергского университета исследовали на мышах, как ведут себя распространяющиеся опухолевые клетки в месте метастазирования: некоторые опухолевые клетки сразу же начинают образовывать метастазы. Другие покидают кровеносный сосуд и затем могут вступить в длительный период покоя. Выбор пути развития раковых клеток определяет их эпигенетический статус. Это также было подтверждено в экспериментах с опухолевыми клетками человека. Результаты исследования могут проложить путь к новым диагностическим и терапевтическим применениям.
Что делает рак таким опасным? Раковые клетки, покидающие первичную опухоль, достигают отдаленных участков тела, где могут вырасти в дочерние опухоли, называемые метастазами. Хотя большинство первичных опухолей можно эффективно лечить, реальную опасность представляют метастазы. По оценкам онкологов, более 90 процентов всех случаев смерти от рака при солидных опухолях вызваны метастазами.
Исследователи десятилетиями работали над тем, чтобы понять и предотвратить распространение опухолевых клеток. Однако механизмы, которые позволяют раковой клетке выжить в отдаленном органе и в конечном итоге превратиться в метастаз, до сих пор в значительной степени неизвестны.
Распространяясь по организму, раковые клетки перемещаются через кровь и лимфатическую систему. Ученые из DKFZ и Гейдельбергского университета разработали метод наблюдения за поведением мигрирующих раковых клеток у мышей сразу по прибытии в метастатический орган – в данном случае в легкие.
Команда под руководством двух первых авторов Морица Якаба и Ки Хонг Ли обнаружила, что некоторые опухолевые клетки, попав в метастатический орган, покидают кровеносный сосуд и переходят в состояние покоя. Другие раковые клетки начинают делиться непосредственно внутри кровеносного сосуда и превращаются в метастазы.
Это деликатное решение судьбы метастазирующих опухолевых клеток контролируется эндотелиальными клетками, которые выстилают внутреннюю часть всех кровеносных сосудов. Они высвобождают факторы сигнального пути Wnt, которые способствуют выходу опухолевых клеток из кровеносного сосуда и тем самым инициируют латентный период. Когда исследователи отключили факторы Wnt, латентность больше не наблюдалась.
Что отличает латентные раковые клетки от растущих метастазирующих раковых клеток?
«В этот момент мы задали себе вопрос: почему некоторые раковые клетки сразу образуют метастазы, а другие впадают в своего рода сон?» говорит Мориц Якаб. Спящие и метастазирующие раковые клетки не различались ни генетически, ни по многим другим молекулярным аспектам. Но исследователям удалось обнаружить тонкую разницу: метилирование ДНК у двух типов клеток различалось. Опухолевые клетки, ДНК которых была менее метилирована, чувствительно реагировали на факторы Wnt, что приводило к экстравазации из кровеносного сосуда и последующей латентности. С другой стороны, более метилированные раковые клетки не реагировали на факторы Wnt, оставались в кровеносном сосуде и сразу же начинали метастатический рост.
Чтобы проверить эту гипотезу, команда изучила статус метилирования ДНК различных линий опухолевых клеток. Действительно, они обнаружили, что это напрямую коррелирует с их метастатическим потенциалом.
Эти результаты удивительны и могут иметь далеко идущие последствия для диагностики и лечения опухолей. Результаты исследования могут, например, помочь использовать определенные закономерности метилирования в качестве биомаркеров для прогнозирования для пациентов, насколько высока нагрузка спящих раковых клеток и, следовательно, насколько велика вероятность рецидива у пациента после успешного лечения первичной опухоли. Но сначала нам нужно изучить, ведут ли естественные опухоли человека так же, как используемые клеточные линии или экспериментальные опухоли».
Хельмут Августин, старший автор
Мориц Якаб, Ки Хонг Ли, Алексей Уваровский, Светлана Овчинникова, Шубхарда Л. Кулкарни; Севинц Якаб, Тилль Ростальски, Карлин Спегг, Саймон Андерс, Хельмут Огюстен: Эндотелий легких использует восприимчивые состояния опухолевых клеток, чтобы инструктировать латентный период метастазирования.
Источник:
Немецкий онкологический исследовательский центр (Немецкий онкологический исследовательский центр, DKFZ)
Ссылка на журнал:
Якаб, М., и другие. (2024). Эндотелий легких использует чувствительные состояния опухолевых клеток для управления латентным периодом метастазирования. Природа Рак. doi.org/10.1038/s43018-023-00716-7.
2024-02-05 17:27:00
1707154403
#Эпигенетический #переключатель #контролирует #образование #метастазов