Тиазолидиндионы (ТЗД) представляют собой класс препаратов, которые можно использовать для лечения диабета 2 типа путем устранения резистентности к инсулину, одного из основных признаков заболевания. Хотя ТЗД были чрезвычайно популярны в 1990-х и начале 2000-х годов, в последние десятилетия они вышли из употребления среди врачей, поскольку было обнаружено, что они вызывают нежелательные побочные эффекты, включая увеличение веса и накопление избыточной жидкости в тканях тела.
Теперь исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего изучают, как выявить положительные эффекты этих препаратов, что могло бы помочь разработать новые методы лечения, не сопровождающиеся старыми побочными эффектами. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Metabolism, ученые обнаружили, как один из самых известных препаратов TZD действует на молекулярном уровне, и смогли воспроизвести его положительные эффекты на мышах, не вводя им сам препарат.
«На протяжении десятилетий TZD были единственными лекарствами, которые у нас есть, которые могут обратить вспять резистентность к инсулину, но мы редко используем их больше из-за их профиля побочных эффектов», — сказал Джерролд Олефски, доктор медицинских наук, профессор медицины и помощник вице-канцлера по интегративным исследованиям в Медицинские науки Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Нарушение чувствительности к инсулину является основной причиной диабета 2 типа, поэтому любое лечение, которое мы можем разработать для безопасного восстановления, станет большим шагом вперед для пациентов».
Основной причиной инсулинорезистентности при диабете 2 типа является ожирение, которым в настоящее время страдают более 40 процентов американцев, а в 2021 году ежегодные медицинские расходы составят почти 173 миллиарда долларов. Помимо увеличения жировой ткани (жира), ожирение также вызывает низкий уровень воспаления. Это воспаление приводит к накоплению иммунных клеток, называемых макрофагами, в жировой ткани, где они могут составлять до 40 процентов от общего количества клеток в ткани.
Когда жировая ткань воспаляется, эти макрофаги выделяют крошечные наночастицы, содержащие инструкции для окружающих клеток в виде микроРНК — небольших фрагментов генетического материала, которые помогают регулировать экспрессию генов. Эти капсулы, содержащие микроРНК, называемые экзосомами, высвобождаются в кровоток и могут перемещаться по кровотоку и поглощаться другими тканями, такими как печень и мышцы. Это может затем привести к различным метаболическим изменениям, связанным с ожирением, включая резистентность к инсулину. В рамках текущего исследования исследователи хотели понять, как препараты TZD, восстанавливающие резистентность к инсулину, влияют на эту экзосомную систему.
Исследователи лечили группу мышей, страдающих ожирением, росиглитазоном, разновидностью препарата TZD. Эти мыши стали более чувствительными к инсулину, но они также набрали вес и сохранили лишнюю жидкость — известные побочные эффекты росиглитазона. Однако, выделив экзосомы из макрофагов жировой ткани мышей, получивших препарат, и введя их другой группе мышей с ожирением, которые его не получали, исследователи смогли обеспечить положительные эффекты росиглитазона, не перенеся отрицательные эффекты.
«Экзосомы были столь же эффективны в устранении резистентности к инсулину, как и сам препарат, но без тех же побочных эффектов», — сказал Олефски. «Это указывает на то, что экзосомы могут в конечном итоге связать воспаление, связанное с ожирением, и резистентность к инсулину с диабетом. Это также говорит нам о том, что мы можем использовать эту систему для повышения чувствительности к инсулину».
Исследователи также смогли идентифицировать внутри экзосом специфическую микроРНК, отвечающую за благотворное метаболическое действие росиглитазона. Эту молекулу, названную миР-690, в конечном итоге можно будет использовать в новых методах лечения диабета 2 типа.
«Вероятно, нецелесообразно разрабатывать сами экзосомы для лечения, потому что их было бы сложно производить и применять, но изучение того, что стимулирует благотворное воздействие экзосом на молекулярном уровне, позволяет разработать лекарства, которые могут имитировать эти эффекты», — сказал он. Олефский. «Существует также множество прецедентов использования самих микроРНК в качестве лекарств, так что это возможность, которую мы больше всего заинтересованы в изучении микроРНК-690 в будущем».
Ром ТВ, Кастеллани Гомес Дос Рейс Ф., Исаак Р., Мерфи С., Кунья Э. Роча К., Бандиопадьяй Г., Гао Х., Либстер А.М., Сапата Р.К., Ли Ю.С., Ин В., Мичиано С., Ван А., Олефски Дж.М.
Макрофаги жировой ткани секретируют небольшие внеклеточные везикулы, которые опосредуют индуцированную росиглитазоном сенсибилизацию инсулина.
Нат Метаб. 11 апреля 2024 г. doi: 10.1038/s42255-024-01023-w
