Эффективность трех перепрофилированных препаратов в предотвращении серьезной инфекции SARS-CoV-2 у не госпитализированных взрослых

В недавнем исследовании, опубликованном в НЭЖМисследователи провели клиническое испытание фазы III, чтобы проверить эффективность трех перепрофилированных препаратов — метформина, ивермектина и флувоксамина — в предотвращении прогрессирования тяжелой коронавирусной болезни 2019 (COVID-19).

Фон

Современные вакцины и стационарное лечение COVID-19, включая моноклональные антитела (мАт), имеют ограничения. Взаимодействия лекарств и непрерывная эволюция коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) либо ограничивают их использование, либо делают их неэффективными. Биофизическое моделирование предсказало, что трансляция белка может быть мишенью противовирусной терапии, и выявило три лекарства — метформин, ивермектин и флувоксамин.

Кроме того, метформин показал в пробирке активность против SARS-CoV-2 и других рибонуклеиновых кислот (РНК) вирусов. Аналогично, ивермектин показал в пробирке активность против SARS-CoV-2. Поскольку оцененная доза этого препарата в клинических испытаниях была слишком низкой, существует острая необходимость в дополнительных данных. Флувоксамин в дозе 50 мг оказался эффективным и имел лучший профиль побочных эффектов, чем доза 100 мг, в нерандомизированном проспективном когортном исследовании; поэтому исследования должны оценивать его эффективность при более низкой дозе.

Об исследовании

В настоящем исследовании ученые использовали факторный план «два на три» для тестирования трех пероральных непатентованных препаратов для раннего амбулаторного лечения инфекции SARS-CoV-2. До 28 января 2022 года удаленно набраны все пациенты исследования, которые получали исследуемые препараты на дому. В группу исследования вошли взрослые в возрасте от 30 до 85 лет с избыточным весом или ожирением, включенные в исследование в течение трех дней после подтвержденного диагноза COVID-19.

Исследователи вводили тестируемые препараты в течение семи дней после появления симптомов COVID-19. Во всех анализах исследования использовались контроли, скорректированные на вакцинацию против SARS-CoV-2 и другие пробные препараты. Каждый пациент имел равную вероятность отнесения к любой из шести групп исследования, получавших препараты в следующих комбинациях:

1. Группа 1, метформин и флувоксамин;
2. группа 2, метформин и ивермектин;
3. группа 3, метформин и плацебо;
4. группа 4, плацебо и флувоксамин;
5. группа 5, плацебо и ивермектин; а также
6. Группа 6, плацебо и плацебо.

Только группы 1 и 2 получали два активных препарата; даже пациенты в других группах получали два типа таблеток для поддержания ослепления. Эти группы получали исследуемые препараты в следующих дозировках:

1. метформин мгновенного высвобождения, назначаемый с увеличением дозы в течение шести дней до 1500 мг в сутки в течение 14 дней,
2. от 390 до 470 мкг ивермекции на килограмм в день в течение трех дней и
3. 50 мг флувоксамина два раза в день в течение 14 дней.

В исследовании была независимая комиссия по мониторингу данных и безопасности, которая следила за безопасностью, эффективностью и бесполезностью всех трех исследуемых препаратов, по которым они рассмотрели три промежуточных отчета. Они использовали функцию альфа-расхода Кима-ДеМетса для вычисления границ мониторинга эффективности для каждого исследуемого препарата.

Команда использовала предварительно заданный анализ в модифицированной популяции, намеревающейся лечиться, что помогло исключить пациентов, которые дали согласие, но отказались от участия до получения пробных препаратов. Они использовали логистическую регрессию после поправки на другие назначения исследуемых препаратов и статус вакцинации против SARS-CoV-2, чтобы оценить влияние каждого исследуемого препарата на составную первичную конечную точку.

Первичной конечной точкой исследования была тяжелая форма COVID-19, определяемая как комплекс гипоксемии, обращения в отделение неотложной помощи, госпитализации или смерти. Наблюдение за первичной конечной точкой закончилось 14 февраля 2022 г. Вторичными конечными точками были тяжесть ежедневных симптомов, измененная кумулятивная оценка симптомов и отмена препарата. Команда оценила тяжесть симптомов с помощью обобщенных оценочных уравнений после поправки на исходную тяжесть симптомов, другие исследуемые препараты и статус вакцинации против SARS-CoV-2. Они не заменяли примерно 25% отсутствующих данных в ежедневных журналах регистрации симптомов.

Результаты исследования

В первичном анализе исследования было 1323 пациента со средним возрастом 46 лет. Из них 56% были женского пола (6% были беременны), а 52% были привиты. Скорректированное отношение шансов (ОШ) для метформина, ивермектина и флувоксамина для первичного события составило 0,84, 1,05 и 0,94, все с 95% доверительными интервалами (ДИ) соответственно. Кроме того, скорректированные ОШ для обращения в отделение неотложной помощи, госпитализации или смерти для вторичных анализов составили 0,58 для метформина, 1,39 для ивермектина и 1,17 для флувоксамина. Скорректированные ОШ для госпитализации или смерти составили 0,47 для метформина, 0,73 для ивермектина и 1,11 для флувоксамина.

Пациенты начинали прием метформина в дозе 1500 мг в сутки без коррекции дозы, что могло вызвать побочные эффекты. В то время как госпитализация произошла у восьми из 168 пациентов в группе метформина, она произошла у 14 из 179 пациентов в контрольной группе. Другое исследование показало, что более высокая доза метформина может не улучшать противовоспалительное действие. Кроме того, метформин с мгновенным высвобождением может иметь более высокий пик системного воздействия, что может иметь значение при инфекции SARS-CoV-2.

Авторы не нашли доказательств того, что флувоксамин в низкой дозе 50 мг два раза в день предотвращал первичное событие в этой популяции. Агонизм рецептора сигма-1 является важным механизмом действия флувоксамина против SARS-CoV-2; возможно, пациентам с ожирением может потребоваться более высокая доза для достижения эффекта. Интересно, что исследовательский совет рекомендовал прекратить прием флувоксамина из-за его бесполезности при третьем промежуточном обзоре.

Точно так же авторы не нашли доказательств того, что ивермектин предотвращал первичное событие в исследуемой популяции. Они протестировали более высокую дозу, в среднем 430 мкг на килограмм в день. В некоторых других исследованиях ивермектина этот препарат показал лучшие результаты у пациентов с хроническим Strongyloides stercoralisпаразитарная инфекция, наблюдаемая во время прогрессирования COVID-19 и предотвращающая опасную для жизни гиперинфекцию.

Выводы

В текущей фазе III рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования под названием COVID-OUT тестировались три препарата, каждый из которых не мог предотвратить прогрессирование гипоксемии, посещение отделения неотложной помощи, госпитализацию или смерть у не госпитализированных взрослых с COVID-19. Тем не менее, другие исследования должны оценить эти результаты, прежде чем делать окончательные выводы об эффективности метформина, ивермектина и флувоксамина.

Исследования показали, что метформин борется с COVID-19 за счет противовоспалительной и противовирусной активности и предотвращает гипергликемию во время острого заболевания. Точно так же для пациентов с ожирением наряду с перепрофилированными дженериками используются топирамат и бупропион. Поэтому в будущих исследованиях следует выяснить, являются ли эти предложенные механизмы клинически эффективными при лечении COVID-19.