Повторное повреждение Альцгеймера: два рака препарат демонстрируют удивительную силу

Исследование сначала проанализировало, как болезнь Альцгеймера изменила экспрессию генов в отдельных клетках в мозге человека. Затем исследователи искали существующие лекарства, которые уже были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и вызывали противоположные изменения в экспрессии генов.

Они искали специально для лекарств, которые обратили изменение изменения экспрессии генов в нейронах и в других типах клеток мозга, называемых глией, все из которых повреждены или изменены при болезни Альцгеймера.

Затем исследователи проанализировали миллионы электронных медицинских карт, чтобы показать, что пациенты, принимающие некоторые из этих препаратов в рамках своего лечения других состояний, с меньшей вероятностью получали болезнь Альцгеймера.

Когда они протестировали комбинацию двух лучших лекарств, оба из которых являются раковыми препаратами – в мышиной модели Альцгеймера, он снизил дегенерацию мозга у мышей и даже восстановил их способность запоминания.

«Болезнь Альцгеймера сопровождается сложными изменениями в мозге, что затрудняло изучение и лечение, но наши вычислительные инструменты открыли возможность напрямую решать сложность»,-сказала Марина Сирота, доктор философии, временный директор UCSF Bakar Computational Sciences Sciences, профессор педиатрий и автора сопоставления. «Мы рады, что наш вычислительный подход привел нас к потенциальной комбинированной терапии для болезни Альцгеймера, основанной на существующих лекарствах, одобренных FDA».

Результаты появились в Клетка 21 июля. Исследование было частично профинансировано Национальным институтом здравоохранения и Национальным научным фондом.

Большие данные от пациентов и клеток указывают на новую терапию Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера поражает 7 миллионов человек в США и вызывает неустанное снижение познания, обучения и памяти. Тем не менее, десятилетия исследований привели только к двум одобренным FDA препаратам, ни один из которых не может значительно замедлить это снижение.

«Альцгеймер, вероятно, является результатом многочисленных изменений во многих генах и белках, которые вместе нарушают здоровье мозга»,-сказал Ядонг Хуанг, доктор медицинских наук, доктор философии, старший следователь и директор Центра перевода в Gladstone, профессора неврологии и патологии в UCSF и автора со-пениона. «Это делает его очень сложным для развития лекарств, что традиционно производит один препарат для одного гена или белка, который движет болезнями».

Команда получила публичные данные из трех исследований мозга Альцгеймера, которые измеряли экспрессию одноклеточных генов в клетках мозга от умерших доноров с болезнью Альцгеймера или без него. Они использовали эти данные для получения сигнатур экспрессии генов для болезни Альцгеймера в нейронах и глиа.

Исследователи сравнивали эти сигнатуры с теми, которые обнаружены на карте связи, базы данных результатов, полученных из проверки влияния тысяч лекарств на экспрессию генов в клетках человека.

Из 1300 препаратов 86 поменяли сигнатуру экспрессии гена болезни Альцгеймера в одном типе клеток и 25 поменяли сигнатуру в нескольких типах клеток в мозге. Но только 10 уже были одобрены FDA для использования у людей.

Проходя через записи, размещенные на хранилище данных в области здравоохранения UC, которое включает в себя анонимизированную медицинскую информацию о 1,4 миллионах человек старше 65 лет, группа обнаружила, что некоторые из этих препаратов, по -видимому, снизили риск развития болезни Альцгеймера с течением времени.

«Благодаря всем этим существующим источникам данных мы перешли от 1300 наркотиков до 86 до 10 до 5 лет», – сказал Якяо Ли, доктор философии, бывший аспирант UCSF в лаборатории Сироты, который сейчас является постдокторским ученым в лаборатории Хуанга в Гладстоне и ведущем авторе газеты. «В частности, богатые данные, собранные всеми медицинскими центрами UC, направили нас прямо на наиболее перспективные лекарства. Это похоже на фиктивное клиническое испытание».

Комбинированная терапия, готовая к прайм -тайм

Ли, Хуанг и Сирота выбрали 2 раковых препарата из 5 лучших кандидатов на лекарства для лабораторных испытаний. Они предсказали, что один препарат, Letrozole, исправит болезнь Альцгеймера в нейронах; И другой, иринотекан, поможет Глиа. Летрозол обычно используется для лечения рака молочной железы; Иринотекан обычно используется для лечения рака толстой кишки и легких.

Команда использовала мышиную модель агрессивной болезни Альцгеймера с множественными мутациями, связанными с болезнью. По мере того, как мыши стали, симптомы, напоминающие болезнь Альцгеймера, и их лечили одним или обоими препаратами.

Сочетание двух раковых препаратов изменило множество аспектов болезни Альцгеймера в модели животных. Он расстегнул сигнатуры экспрессии генов в нейронах и глие, которые возникли в качестве прогрессирования заболевания. Это уменьшило как образование токсичных скоплений белков, так и дегенерации головного мозга. И, что важно, это восстановило память.

«Так интересно видеть проверку вычислительных данных в широко используемой мышиной модели Альцгеймера», – сказал Хуанг. Он ожидает, что исследование скоро достигнет клинического испытания, чтобы команда смогла напрямую проверить комбинированную терапию у пациентов с болезнью Альцгеймера.

«Если полностью независимые источники данных, такие как данные об экспрессии с одним клетками и клинические записи, направляют нас к тем же путям и одним и тем же лекарствам, а затем разрешают Альцгеймер в генетической модели, то, возможно, мы будем на чем-то»,-сказала Сирота. «Мы надеемся, что это можно быстро перевести в реальное решение для миллионов пациентов с болезнью Альцгеймера».

Авторы: Другими авторами UCSF являются Carlota Pereda Serras, MS, Jessica Blumenfeld, Xinyu Tang, PhD, Antara Rao, PhD, Sarah Woldemariam, PhD, Alice Tang, PhD, Tomiko Oskotsky, MD и Michael J -Kizer, PhD. Другими авторами Гладстон Институты являются Min Sie, PhD, Yanxia Hao, Elise Deng, You Young Chun, Julia Holtzman, Alice AN, Seo Yeon Yoon, MBA, Алекс Чжан, Джеффри Симмс, MA и Iris Lo.

Финансирование: Это исследование было поддержано Национальным институтом старения (R01AG060393, R01AG057683, RF1AG076647, R01AG078164 и P01AG073082), Национальный научный фонд (2034836) и Семейный фонд Dolby.