Может ли фермент холестерина помочь лечить необратимую болезнь печени? Acly программа Esperion использует многомические и доклинические данные для оценки его потенциала при первичном склерозировании холангита.
АТФ цитрат лиаза (ACLY) является центральным ферментом в метаболизме, наиболее известным благодаря своей роли в синтезе холестерина и жирных кислот. Подтвержденная цель при сердечно -сосудистых заболеваниях, новое исследование из Esperion Therapeutics предполагает, что Acly может также играть роль в заболеваниях печени – в частности, первичного склерозирующего холангита (PSC).
PSC – это редкое хроническое холестатическое заболевание печени без одобренных методов лечения. Его этиология остается неясной, но характеризуется продолжающимся воспалением и фиброзом желчных протоков, часто переходящих к печеночной недостаточности. С ограниченными терапевтическими целями и высокой неудовлетворенной потребностью PSC остается одним из самых сложных условий в гепатологии.
Используя крупномасштабные генетические данные, многомический анализ и целевые доклинические исследования, команда в Esperion создает случай для Acly ингибирования в PSC. Подход может предложить новый угол заболевания, которая до сих пор сопротивлялась большинству традиционных стратегий разработки лекарств.
На Esperion Therapeutics связь между болезнью Acly и печени не появилась случайно. Это было результатом преднамеренного исследования, основанного на данных, которое началось с установленной биологии холестерина и привела к совершенно новой терапевтической территории.
«Это было похоже на детективную историю», – говорит Стивен Пинкоски, вице -президент по обнаружению наркотиков и раннему развитию в Esperion. Как и во многих таких исследованиях, это началось с знакомой цели – Acly – демонстрирующего неожиданное поведение при другой болезни.
Повреждение печени и иммунная активация являются ключевыми признаками первичного склерозирующего холангита (PSC) и центральной для роли ACLY в прогрессировании заболевания. Кредит изображения: Vector_leart / shutterstock
От болезни сердца до воспаления печени
Acly находится на перекрестке метаболизма сахара и жира, превращая цитрат в ацетил-КоА-критический строительный блок для синтеза липидов. Было показано, что ингибирование Acly снижает холестерин ЛПНП (LDL-C) и более низкий сердечно-сосудистый риск. Утвержденные терапии Esperion уже основаны на этом механизме.
Более ранняя работа показала, что Acly играл ключевую роль в метаболизме холестерина в специфическом типе клеток в печени.
И все же что -то новое начинало поверхностно. «Более ранняя работа показала, что Acly сыграл ключевую роль в метаболизме холестерина в конкретном типе клеток в печени», – объясняет Пинковский. «Новые доказательства указывают на то, что роль Acly может быть гораздо шире, но знание того, где сосредоточиться, было сложной задачей».
Вместо того, чтобы ограничиваться гепатоцитами или уровнями липидов, дисрегулированная активность акалирования, по -видимому, способствовала иммунной дисфункции, воспалению и фиброзу – все это центральное для PSC.
Следуйте данным
Как программа была сосредоточена на сердечно -сосудистых метаболизме, чтобы раскрыть потенциальную роль ACLY при сложном заболевании печени, такой как PSC?
«Работая с нашим сотрудником, мы обнаружили, что Acly причинно связан с множественными клиническими результатами в печени в очень широкой популяции», – говорит Пинковский. Понимание проходило посредством исследований ассоциации в масштабах фенома (PHEWAS), которые объединяют большие наборы геномных данных с клиническими результатами для выявления статистически значимых генетических ассоциаций.
Мы обнаружили, что ACLY причинно связан с множественными клиническими результатами в печени в очень широкой популяции.
Тем не менее, одни только ассоциаций были недостаточно. Чтобы оправдать переезд в новую область заболевания, биология должна была быть отслежена от варианта генов до процесса заболевания.
«Механистические исследования нашей команды и других начали поддерживать роль ACLY в иммунных клетках печени, воспалительных клеток и фибробластов. Но вместо увеличения ACLY-регуляции LDL-C способствует воспалению, фиброзу и иммунной дисфункции».
Эсперион нуждался больше, чем корреляция. Им нужна была подробная карта того, как Acly взаимодействовала с процессами заболевания печени.
Создание сети заболеваний печени с нуля
«Ни один существующий набор данных достаточно хорошо отражает сложность заболевания печени, поэтому мы построили нашу собственную многослойную сеть, используя несколько многомических наборов данных от пациентов с общей формой заболевания печени», – объясняет Пинковский.
Интегрируя транскриптомные, протеомные и другие мультиумные данные-и применение машинного обучения и ИИ-команда разработала модель заболевания печени на системном уровне. Этот подход позволил им не только выявить нарушенные пути, но и понять, как эти пути взаимодействуют и способствуют прогрессированию заболевания.
«Создание рангового порядка заболеваний печени, при которых Acly может быть важным, мы обнаружили, что как хронические, так и иммунные формы холангита были на вершине», – говорит он.
PSC немедленно выделялся – как за ее биологию, так и на срочные неудовлетворенные клинические потребности.
Проектирование лекарств для заболевания без известной причины
Затем Эсперион начал скрининг ингибиторов Acly для активности, имеющей отношение к PSC. Тем не менее, это было далеко от типичного процесса удара до лида, поскольку заболевание не имеет четкой причины или универсального биомаркера, поэтому неясно, какие конечные точки определять приоритеты.
Причина PSC неизвестна, что затрудняет определение того, какие эффекты лекарственного средства определять приоритеты во время обнаружения и оптимизации.
«Причина PSC неизвестна, что затрудняет определение того, какие эффекты лекарств приоритетными во время обнаружения и оптимизации», – говорит Пинковский.
Вместо того, чтобы искать единый причинный механизм, команда сконцентрировалась на решении нисходящих биологических последствий. «Эти наборы данных помогли нам выявить новые актические пути, которые нарушаются у пациентов с общей формой заболевания печени, но также имели отношение к PSC».
Составные экраны Esperion были специально разработаны для измерения того, как кандидаты влияют на иммунную, воспалительную и фибротную передачу сигналов. «Затем мы встроили тесты в наш каскад скрининга, который позволил нам спроектировать и проверять соединения, которые, по -видимому, улучшают дисрегуляцию в этих путях», – говорит он.
Модели, которые имеют значение
Даже с убедительными вычислительными данными и проверенными целями, демонстрация доклинической эффективности в биологических системах все еще требовалась.
«Несмотря на то, что у нас были значительные доказательства генетики и мультиомики человека, которые ACLY были хорошей мишенью для заболеваний печени, нам все еще нужно провести интервенционные доклинические исследования, чтобы проверить, действительно ли наши ингибиторы делают то, что мы их предприняли».
Несмотря на то, что у нас были значительные доказательства генетики и мультиомики человека, которые ACLY были хорошей мишенью для заболеваний печени, нам все еще нужно провести интервенционные доклинические исследования, чтобы проверить, действительно ли наши ингибиторы делают то, что мы спроектировали, чтобы сделать.
«Ни одна модель не отражает все сложные процессы, которые приводят к болезням печени у людей», – говорит Пинковский. «Итак, нам нужно было использовать несколько моделей и понять сильные и слабые стороны каждого при тестировании наших потенциальных кандидатов в наркотики».
Напрасно Исследования показали снижение воспаления, фиброза и повреждения печени – ключевые признаки PSC. В равной степени обнадеживающие были результаты 3D -микроошипников печени человека, которые более внимательно отражают заболевание человека.
«Подход MictiSsue Human придавал нам уверенность в том, что эти эффекты будут актуальны для людей. Эта способность устранять травму, а также полученное воспаление и фиброз, заставляет нас оптимистично относиться к нашим выводам», – утверждает Пинковский.
Не просто цель
Для Esperion программа Acly – это не только нацеливание на один фермент. Речь идет о создании структуры обнаружения, которая интегрирует генетические данные масштабирования популяции, вычислительное моделирование и биологию трансляции, чтобы снизить риски развития на ранней стадии.
«Что меня волнует в Phewas и Multiomics, так это то, что они могут помочь преодолеть разрыв между доклиническими моделями и пациентами», – говорит Пинковский.
Одним из ключевых ресурсов был британский биобанк – набор данных геномной и фенотипической информации от более чем 500 000 человек. «Применение PHEWA к этим данным выявило последовательные ассоциации генетически предсказанных акализованных ингибирования со значительным снижением риска нарушений печени.
«Мультиомический анализ привел нас еще дальше, помогая проверять существующие пути заболевания и выявлять новые, а не надеяться, что только доклинические модели сделают это правильно».
«Уникальный изменение игры»
Если Acly ингибирование может успешно снизить воспаление, фиброз и иммунный дисрегуляция в PSC, оно может предложить принципиально новый подход к лечению заболевания.
«Сложные заболевания, такие как PSC, почти всегда требуют многогранных методов лечения, которые, как мы считаем, отличает нас», – говорит Пинковский.
«Нацеливаясь на Acly-один путь-мы надеемся достичь нескольких клеточных эффектов. Потенциально это позволит нашему кандидату на препарат обратиться к как компоненту травм PSC, так и результирующие иммунные, воспалительные и фиброзные реакции.
«На простом английском, наша цель-остановить ущерб и не дать ему повторять: уникальный переход».
Что будет дальше
Прежде чем начать клинические испытания, Esperion завершит серию регулируемых исследований доклинической безопасности и продолжит уточнять свое понимание роли Acly в PSC. Команда также сосредоточена на разработке надежных биомаркеров для измерения Acly ингибирования и его последующих эффектов в будущих испытаниях.
«Наша команда Esperion также сосредоточена на обнаружении и разработке биомаркеров, что поможет нам понять, насколько хорошо препарат ингибирует Acly в будущих клинических исследованиях, и о том, оказывает ли он ожидаемое последующее влияние на PSC.
«Осталось много работы, – говорит Пинковский, – но мы совершенно оптимистично настроены на то, куда приведут эти усилия».
Познакомьтесь с Стивеном Пинковским
Стивен Пинкоски, доктор философии, занимал должность вице -президента по обнаружению и развитию наркотиков в Esperion с августа 2024 года. До того, как он предпочитал свою нынешнюю роль, доктор Пинковский занимал позиции по увеличению ответственности в компании, которую он присоединился в 2008 году. До присоединения к Esperion, он работал в качестве научного департамента и разработчиков Aastrom Biosciences, Inc., Ac., Ac. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. oc. inc. Компания и в качестве ассоциированного ученого в области фармакологии воспаления в Pfizer Global Research and Development.
Благодаря более 20 -летнему опыту в фармацевтической промышленности, доктор Пинкоски специализируется на стратегическом лидерстве инновационных программ по обнаружению наркотиков через Ind. У него есть проверенный послужной список успешного управления межфункциональными командами, оптимизации исследовательских трубопроводов и содействия сотрудничеству между НИОКР, клиническими и коммерческими операциями для обеспечения высококачественных терапевтических решений.
Доктор Пинкоски имеет докторскую степень в области питания и метаболизма в Медицинской школе в Университете МакМастера в Канаде и степень магистра наук в области молекулярной, клеточной и развивающей биологии в Мичиганском университете.
1754467734
#Отслеживание #Acly #от #сердечно #сосудистой #мишени #терапии #печени
2025-08-06 08:01:00
Продолжение темы
