С помощью искусственного интеллекта исследователи MIT разработали новые антибиотики, которые могут бороться с двумя тяжелыми инфекциями: лекарственные средства. Neisseria gonorrhoeae и мульти-лекарственные устойчивы Staphylococcus aureus (MRSA).
Используя генеративные алгоритмы ИИ, исследовательская группа разработала более 36 миллионов возможных соединений и вычислительно проверяла их на антимикробные свойства. Ведущие кандидаты, которые они обнаружили, структурно отличаются от любых существующих антибиотиков, и они, по -видимому, работают по новым механизмам, которые разрушают бактериальные клеточные мембраны.
Этот подход позволил исследователям генерировать и оценивать теоретические соединения, которые никогда не видели раньше – стратегии, которую они теперь надеются применить для выявления и проектирования соединений с активностью против других видов бактерий.
«Мы рады новыми возможностями, которые этот проект открывает для разработки антибиотиков. Наша работа показывает силу ИИ с точки зрения дизайна лекарств, и позволяет нам использовать гораздо более крупные химические пространства, которые ранее были недоступны», – говорит Джеймс Коллинз, профессор медицинской инженерии и науки в МИТ Института медицинской инженерии и науки (IMES) и отделения биологической инженерии.
Коллинз является старшим автором исследования, который Появляется сегодня в КлеткаПолем Ведущими авторами газеты являются MIT Postdoc Aarti Krishnan, бывший постдок Мелис Анахтар ’08 и PhD Jacqueline Valeri ’23.
Изучение химического пространства
За последние 45 лет FDA было одобрено несколько десятков новых антибиотиков, но большинство из них являются вариантами существующих антибиотиков. В то же время устойчивость бактерий ко многим из этих препаратов растет. По оценкам, в глобальном масштабе инфекции бактерий, устойчивые к лекарствам, вызывают почти 5 миллионов смертей в год.
В надежде найти новые антибиотики для борьбы с этой растущей проблемой, Коллинз и другие в MIT Проект антибиотиков-аи Вспоминая мощность ИИ для скрининга огромных библиотек существующих химических соединений. Эта работа дала несколько многообещающих кандидатов на наркотики, в том числе халицин и абауцин.
Чтобы опираться на этот прогресс, Коллинз и его коллеги решили расширить свои поиски на молекулы, которые не могут быть найдены в каких -либо химических библиотеках. Используя ИИ для генерации гипотетически возможных молекул, которых не существует или не обнаружено, они поняли, что должно быть возможно изучить гораздо большее разнообразие потенциальных лекарственных соединений.
В своем новом исследовании исследователи использовали два разных подхода: во -первых, они направили генеративные алгоритмы ИИ на проектирование молекул на основе специфического химического фрагмента, который показал антимикробную активность, и во -вторых, они позволяют алгоритмам свободно генерировать молекулы, не включающие специфический фрагмент.
Для подхода, основанного на фрагментах, исследователи стремились идентифицировать молекулы, которые могут убить Н. Гонорроаграмотрицательная бактерия, которая вызывает гонорею. Они начали с сборки библиотеки из 45 миллионов известных химических фрагментов, состоящих из всех возможных комбинаций из 11 атомов углерода, азота, кислорода, фтора, хлора и серы, а также фрагментов из легкодоступного (реального) пространства энамина.
Затем они просмотрели библиотеку, используя модели машинного обучения, которые лаборатория Коллинза ранее обучалась прогнозировать антибактериальную активность против Н. ГонорроаПолем Это привело к почти 4 миллионам фрагментов. Они сузили этот бассейн, удаляя любые фрагменты, которые, как предсказывают, являются цитотоксичными по отношению к клеткам человека, демонстрировали химические обязательства и, как было известно, аналогичны существующим антибиотикам. Это оставило их с около 1 миллиона кандидатов.
«Мы хотели избавиться от всего, что будет выглядеть как существующий антибиотик, чтобы помочь решить кризис устойчивости к антимикробным препаратам принципиально по -другому. Выйдя в недодельные области химического пространства, наша цель состояла в том, чтобы раскрыть новые механизмы действия», – говорит Кришнан.
Через несколько раундов дополнительных экспериментов и вычислительного анализа исследователи определили фрагмент, который они назвали F1, который, по -видимому, обладал многообещающей активностью против Н. ГонорроаПолем Они использовали этот фрагмент в качестве основы для генерации дополнительных соединений, используя два разных генеративных алгоритма ИИ.
Один из тех алгоритмов, известных как химически разумные мутации (CREM), работает, начиная с конкретной молекулы, содержащей F1, а затем генерируя новые молекулы, добавляя, заменяя или удаляя атомы и химические группы. Второй алгоритм, F-VAE (вариационный аутокодер на основе фрагментов), принимает химический фрагмент и превращает его в полную молекулу. Это происходит путем изучения моделей того, как фрагменты обычно модифицируются, основываясь на его предварительной подготовке на более чем 1 миллионах молекул из базы данных Chembl.
Эти два алгоритма генерировали около 7 миллионов кандидатов, содержащих F1, которые исследователи затем вычислительно проверяли на активность против деятельности против деятельности. Н. ГонорроаПолем Этот экран дал около 1000 соединений, и исследователи выбрали 80 из них, чтобы увидеть, могут ли они быть произведены поставщиками химического синтеза. Только два из них могут быть синтезированы, и один из них, названный NG1, был очень эффективен в убийстве Н. Гонорроа в лабораторном блюде и в мышиной модели лекарственной устойчивой инфекции гонореи.
Дополнительные эксперименты показали, что NG1 взаимодействует с белком, называемым LPTA, новой лекарственной мишенью, участвующей в синтезе бактериальной внешней мембраны. Похоже, что препарат работает, мешая синтезу мембраны, который является смертельным для клеток.
Неограниченный дизайн
Во втором раунде исследований исследователи исследовали потенциал использования генеративного ИИ для свободного проектирования молекул, используя грамположительные бактерии, S. aureus как их цель.
Опять же, исследователи использовали Crem и VAE для генерации молекул, но на этот раз без ограничений, кроме общих правил того, как атомы могут соединяться, образуя химически правдоподобные молекулы. Вместе модели создали более 29 миллионов соединений. Затем исследователи применили те же фильтры, что и на Н. Гонорроа кандидаты, но сосредотачиваясь на S. aureusв конечном итоге сузить бассейн до примерно 90 соединений.
Они были в состоянии синтезировать и проверить 22 из этих молекул, и шесть из них показали сильную антибактериальную активность против устойчивой к мульти-лекарствам S. aureus Выросший в лабораторном блюде. Они также обнаружили, что высший кандидат, названный DN1, смог очистить устойчивый к метициллину S. aureus (MRSA) Инфекция кожи в мышиной модели. Эти молекулы также, по -видимому, мешают бактериальным клеточным мембранам, но с более широким эффектом, не ограничивающимся взаимодействием с одним специфическим белком.
Phare Bio, некоммерческая организация, которая также является частью проекта Antibiotics-AI, в настоящее время работает над дальнейшим изменением NG1 и DN1, чтобы сделать их подходящими для дополнительного тестирования.
«В сотрудничестве с Phare Bio мы исследуем аналоги, а также работаем над продвижением лучших кандидатов, с помощью лекарственной химической работы», – говорит Коллинз. «Мы также рады применять платформы, которые Aarti и команда разработали для других интересующих бактериальных патогенов, в частности Mycobacterium tuberculosis и Pseudomonas aeruginosa.
Исследование было финансировано, отчасти, Агентством по снижению угроз защиты США, Национальным институтом здравоохранения, смешным проектом, лабораторией гриппа, Фондом морского винограда, Розамундом Зандером и Хансжоргом Уайс для фонда Wyss и анонимным донором.
2025-08-14 15:00:00
1755211080
#Используя #генеративный #ИИ #исследователи #проектируют #соединения #которые #могут #убивать #устойчивые #лекарствам #бактерии #MIT #News
По теме
