Экспериментальному препарату удалось полностью устранить опухоли у некоторых пациентов с агрессивными формами рака, согласно результатам клинического исследования фазы I, опубликованного в четверг. Лечение принадлежит к классу агонистских антител CD40, но имеет улучшенный дизайн и метод введения, который повышает его эффективность и значительно снижает побочные эффекты. Результаты, полученные у пациентов с типами рака, трудно лечить, такие как меланома и метастатический рак молочной железы, вызвали интерес научного сообщества и открыли путь к более широким клиническим исследованиям.
За последние 20 лет класс противоопухолевых препаратов, называемых агонистскими антителами CD40, продемонстрировал большой потенциал, но также вызвал значительные разочарования. CD40 является частью семейства белка, участвующего в регулировании иммунного ответа. Агонистские антитела CD40 представляют собой молекулы, созданные в лаборатории, которые связываются с приемником CD40 на поверхности определенных клеток иммунной системы (например, дендритные клетки, B и макрофаги) и активируют ее. Когда этот приемник активируется, он передает сигнал, который заставляет иммунные клетки становиться более эффективными в идентификации и разрушении аномальных клеток, включая раковые.
По сути, агонистские антитела CD40 «нажмите кнопку запуска» иммунной системы, чтобы бороться с более сильными опухолями. По мере того, как они сильно стимулируют иммунный ответ, эти антитела могут оказывать благотворное влияние на лечение рака, но в их классических формах они также могут вызвать тяжелые побочные эффекты, если они активируют слишком много клеток.
Несмотря на то, что они эффективны в активации иммунной системы для убийства раковых клеток у лабораторных животных, у пациентов их эффект был ограничен и вызвал серьезные побочные реакции, такие как системное воспаление, уменьшение количества тромбоцитов и токсичность в печени, даже при низких дозах.
Исследователи из Университета Рокфеллера ранее продемонстрировали, что они могут представить собой улучшенное антитело к агонистам CD40, чтобы повысить его эффективность и можно вводить таким образом, чтобы ограничить серьезные побочные эффекты. Результаты были получены из исследований, проведенных на генетически модифицированных мышах, чтобы имитировать соответствующие биологические пути.
Следующим шагом было организовать клиническое исследование для наблюдения за влиянием препарата на больных раком.
В журнале четверг номер Раковая клетка Результаты клинической фазы и экспериментального исследования 2141-В11, которые показали, что из 12 пациентов, получавших лечение шесть, зарегистрировали снижение опухолей, а в двух случаях они полностью исчезли. Эффект был не ограничен только местно -инъецированными опухолями препаратом, но также присутствовал в других опухолях в организме, которые были уменьшены в размерах или были разрушены иммунными клетками.
«Примечательно наблюдать за такими значительными скидками, включая полную ремиссию, даже в такой ограниченной группе пациентов. Такой эффект, в котором локальная инъекция генерирует системный ответ, редко встречается в клинической практике », – сказал Хуан Осорио, основной автор исследования, онколог в Мемориальном Слоун Кеттер Центр, цитируемый лаборатори в заявленииПолем
Роль генетической инженерии
CD40 является рецептором клеточной поверхности, который является частью суперфимии рецепторов фактора некроза опухоли, в значительной степени экспрессируется иммунными клетками. При активации он запускает мобилизацию всей иммунной системы, способствуя иммунитету против упоминания и развитию специфического опухолевого Т -клеточного ответа.
В 2018 годуЛаборатория Ravetch создала экспериментальную молекулу 2141-V11, антитело CD40, которое тесно связано с рецепторами CD40 человека и модифицируется для повышения его активности с помощью специфического рецептора FC, становясь в 10 раз более мощным при стимулировании противоопухолевого иммунного ответа.
Антитела представляют собой молекулы «Y» с двумя основными областями: FAB Part (фрагмент антигена), которые распознают и связываются с мишенем антигена, и FC (кристаллизируемый фрагмент), которые действуют как «ручка» для рекрутирования клеток иммунной системы. Часть FC не распознает антиген, но взаимодействует с рецепторами FC на иммунных клетках, таких как макрофаги, NK -клетки или дендритные клетки, передавая сигнал атаки. Существует несколько типов рецепторов FC, каждая из которых специфична для определенных классов антител, и модификация антитела для связывания более сильнее или более избирательно с конкретным приемником FC может амплифицировать желаемый иммунный ответ, такой как более эффективное разрушение опухолевых клеток.
Исследователи также изменили метод введения: вместо внутривенной инфузии, которая поражает многие здоровые клетки и вызывала токсичность, вводил препарат непосредственно в опухоль, наблюдая лишь легкую токсичность.
Эти результаты были основой исследования фазы I, которое было направлено на создание первоначальной клинической дозы и понимание механизмов действия.
Индукция ремиссии
Исследование включало 12 пациентов с различными типами метастатического рака, меланомы, почечной карциномы и различных типов рака молочной железы, и ни один не имел серьезных побочных эффектов, наблюдаемых у других препаратов CD40.
Шесть пациентов имели системное снижение опухолей, и два записали полный ответ, что означает общее исчезновение рака.
У двух пациентов с полной ремиссией была меланома и рак молочной железы, как агрессивный, так и высокий риск рецидива.
Меланома пациента проявляется через десятки метастатических опухолей в ноге. Хотя инъекция была сделана только в опухоли на бедре, после того, как несколько других опухолей исчезли.
Ситуация была одинаковой у пациента с метастатическим раком молочной железы, с опухолями кожи, печени и легких, но лечился только инъекцией в опухоль на коже, все остальные опухоли присутствуют позже. Анализ ткани показал, что опухоли были захвачены несколькими типами иммунных клеток, соответственно, различными типами дендритных клеток, Т -клеток и зрелых В -клеток, организованных в структурах, сходных с лимфатическими узлами, называемыми третичными лимфоидными структурами (SLT, в TLS), связанных с лучшим прогнозом.
SLT также были обнаружены в неинъецированных опухолях, признак того, что после того, как иммунная система распознает раковые клетки, иммунные клетки мигрируют в другие пораженные области.
Улучшить иммунотерапию
Результаты привели к началу других клинических испытаний в сотрудничестве с Мемориальным Слоаном Кеттерингом и Университетом Дьюка, в настоящее время на фазе I или II, в котором исследует эффект 2141-V11 на трудную для лечения, простату и глиобластому с почти 200 зарегистрированными пациентами.
Эти исследования помогут понять, почему некоторые пациенты реагируют на лечение, а другие – нет, а как это можно изменить.
Например, у двух пациентов в первоначальном исследовании, которые вступили в полную ремиссию с самого начала, высокое клонирование Т -клеток, существенные элементы в устранении раковых клеток, указывает на то, что для того, чтобы это лекарство было эффективным, определенные ранее существовавшие состояния в иммунной системе требуются определенные ранее существовавшие состояния.
В целом, только 25-30% пациентов реагируют на иммунотерапию, и основная проблема остается выявлять тех, кто может извлечь выгоду из этого лечения и обнаруживать стратегии, способные трансформировать пациентов без ответа в пациентов, отвечающих на лечение.
Гистологический образ опухоли пациента, чья форма метастатического рака стал полной ремиссией после получения новой иммунотерапии. Кредит: Равш лаборатория14 августа 2025 года.
2025-08-15 06:14:00
1755247203
#Новая #экспериментальная #медицина #устранила #агрессивные #формы #рака #первых #клинических #исследованиях
Читайте также
