Увеличенные FC агенты могут расширить подходы против CTLA-4 при раке GI

1756128479
2025-08-25 13:05:00

Агенты с усилием FC при раке GI

| Изображение Ashling Wahner & MJH Life

Науки с использованием ИИ

Хотя обычные ингибиторы CTLA-4, такие как ипилимумаб (Yervoy) и Tremelimumab-Actl (Imjudo), помогли вызвать революцию иммунотерапии при лечении рака, эти агенты, как правило, наиболее эффективны у пациентов с иммунно-инфляционным заболеванием. Рак (CRC) и рак поджелудочной железы, исследователи разрабатывают фрагментные кристаллизируемые (FC) ингибиторы CTLA-4, включая Botensilimab (AGEN1181) и VilastoBart (XTX101) .2

Ингибиторы CTLA-4, усиленные FC, предназначены для того, чтобы иметь сродство к рецептору FCγ; Считается, что совместное внедрение с этим рецептором играет ключевую роль в активности ингибиторов CTLA-4.1 Эти агенты используют FCγ-рецептор-зависимые механизмы для повышения чувствительности к Т-клеткам, снижать внутриопухолевые регуляторные Т-клетки (TREGS) и повысить активацию антиген-презентативных клеток.

«Botensilimab-это ингибитор CTLA-4 второго поколения»,-объяснил Бруно Б. Бокорни, доктор медицинских наук, в интервью с ОнкологийПолем «Помимо связывания с CTLA-4, он имеет точечные мутации в области FC антитела, которое [enable] Повышенное связывание с активирующим рецептором Fcγ как на антиген-презентативных клетках, так и на природных клетках-киллере. Эта мутация [confers] Несколько уникальных механизмов относительно ингибиторов CTLA-4 первого поколения, [such as] повышенное праймирование и формирование памяти Т -клеток, [which] Увеличивает активацию антиген-презентативных клеток. [This mechanism] Также приводит к дальнейшему снижению иммуносупрессивных Tregs и снижению комплемента и опосредованной токсичности ».

Bockorny – доцент кафедры медицины в Гарвардской медицинской школе и медицинский онколог в Медицинском центре Бет Израиль Дьяконесса в Бостоне, штат Массачусетс.

Ингибиторы CTLA-4 с усиленным FC демонстрируют эффективность в HCC и CRC

Результаты C-800-01, представленные во время ежегодного собрания Американской ассоциации Американской ассоциации по раку рака, показали, что пациенты, оцениваемые эффективностью, в группе ГЦК, которые получали комбинацию (n = 18), достигли общего уровня ответа (ORR) 17% (95% CI, 4% -41%), который составлял частично частично реакция. Контроль заболевания и клинические пособия составляли 72% (95% ДИ, 47% -90%) и 50% (95% ДИ, 26% -74%) соответственно. Средняя продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость не были достигнуты (NR; 95% CI, 9,8-NR), 4,4 месяца (95% ДИ, 1,4-6,9) и 12,3 месяца (95% ДИ, 8,4-21,4), соответственно.

Botensilimab Plus Balstilimab также проверяется в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с резекруемым восстановлением несоответствия и-дефицитного CRC в исследовании фазы 2 Nest-1 (NCT05571293). Та же самая доза, что и гнездо-1 плюс до 4 доз Balstilimab с интервалом (Nest-2).

Данные из NEST, представленные в течение 2025 года Американского общества клинического онкологического желудочно-кишечного рака, показали, что пациенты с микросателлитной стабильной (MSS) CRC, обработанной режимом Nest-1 (n = 7), достигли патологического полного ответа (ПЦР) 14% (95% ДИ, 0,4% -58%). Основной патологический ответ (MPR) составил 29% (95% ДИ, 4% -71%). Показатели ПЦР и MPR составляли 40% (95% ДИ, 16% -68%) и 47% (95% ДИ, 21% -73%), соответственно, среди пациентов с заболеванием МСС, получавшей схему NEST-2 (n = 15). Эти соответствующие показатели составляли 75% (95% ДИ, 19% -99%) и 100% (95% ДИ, 40-100%) у пациентов с микросателлитной нестабильностью-высокими опухолями, которые получали любой режим (n = 4).

Другой FC-усиленный ингибитор CTLA-4, Vilastobart, рассматривается у пациентов с современными солидными опухолями, включая метастатическую MSS CRC, в исследовании фазы 1/2 (NCT04896697). Препарат предназначен для того, чтобы сосредоточить свою активность на опухолевых клетках и минимизировать системное воздействие, чтобы уменьшить потенциальные АЭ.

Данные из фазы 2 части первого в человеке исследования, представленных на ежегодном собрании ASCO в 2025 году, показали, что пациенты с MSS CRC без метастазов в печени (n = 27), которые получали Vilastobart в сочетании с Atezolizumab (tecentriq), достигли ORR 26% на критерии рецидира 1,1. Шесть пациентов, которые достигли ответа, остались на терапии при отсечке данных. Примечательно, что общая когорта (n = 44), которая включала пациентов с метастазами печени и без нее, была в значительной степени предварительно обработана, получив медиану из 4 предыдущих линий терапии (диапазон 1-8).

Авторы исследования пришли к выводу, что эти результаты подтверждают дальнейшее развитие комбинаций на основе Виластобарта у пациентов с MSS CRC и другими холодными опухолями.

Botensilimab набор для оценки в качестве комбинированного компонента при раке поджелудочной железы

«Пытаясь понять, как улучшить терапия для пациентов с раком поджелудочной железы, мы рассмотрели иммунотерапию и путь аутофагии»,- сказал Эркут Х. Боразанчи, медицинский директор Отдела исследований онкологии в исследовательском институте Honorhealth в Скоттсдейле, штат Аризона, в интервью ОнкологийПолем «Идея состоит в том, чтобы сделать все возможное, чтобы подчеркнуть раковые клетки. Эта концепция [involves] развернутый белковый ответ, где вы подчеркиваете эти раковые клетки и подталкиваете их к апоптозу. Основание [the regimen] химиотерапия, [then] Мы добавляем хлорохин аутофагии, объединяя его с Botensilimab и Balstilimab, и добавляя целекоксиб COX-2 в комбинацию 7-прервания ».

Кроме того, в продолжающемся исследовании фазы 2 (NCT05632328) Botensilimab оценивается в сочетании с TGFβ и ингибитором CD73-аденозина Dalutrafusp Alfa (AGEN1423) у пациентов с развитым раком поджелудочной железы.

«Мы очень рады, что первая когорта [of patients is being treated] С Botensilimab и Dalutrafusp Alfa, – сказал Бокорни ».[Study] Зачисление было завершено, и до сих пор мы не видели новых сигналов безопасности. Мы ждем созревания данных, чтобы мы могли [better] понять эффективность. Я верю позже [in 2025]у нас будет хорошая считываем [dalutrafusp alfa] со стандартным гемцитабином и Nab-Paclitaxel ».

Ссылки

1. Чанд Д., Савицкий Д.А., Кришнан С. и др. Botensilimab, усиленное FC антитело против CTLA-4, эффективно против опухолей, плохо реагирующих на обычную иммунотерапию. Рак дискПолем 2024; 14 (12): 2407-2429. Два: 10.1158/2159-8290.CD-24-0190
2. El-Khoueiry AB, Abou-Alfa GK, Wilky BA, et al. Результаты фазы 1 исследования Botensilimab и Balstilimab при лечении рефрактерной гепатоцеллюлярной карциномы. РакПолем 2025; 85 (8 Suppl 2): LB365. doi: 10.1158/1538-7445.AM2025-LB365
3. Hissong E, Jafari MD, Khan S, et al. NeoAdjuvant Botensilimab (BOT) плюс Balstilimab (BAL) в резекруемом восстановлении несоответствия (PMMR) и дефицит (DMMR) колоректальный рак (CRC): обновление клинического исследования NEST. J Clin OncolПолем 2025; 43 (Suppl 4): 207. doi: 10.1200/jco.2025.43.4_suppl.207
4. Fakih M, Devito NC, Parikh AR, et al. Vilastobart (XTX101), активируемое опухолью моноклональное антитело, активированное опухолью, в сочетании с атезолизумабом у пациентов с MSS CRC. J Clin OncolПолем 2025; 43 (Suppl 16): 3553. doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.3553
5. Borazanci EH, Jameson GS, Carter B, et al. Открытое исследование фазы 1 с группой экспансии Botensilimab (AGEN1181) + Balstilimab (AGEN2034) + Nab-Paclitaxel + Gemcitabine + цисплатин + хлорохин + целекоксиб у взрослых пациентов с ранее необработанным раком метастатической панцита. J Clin OncolПолем 2025; 43 (Suppl 16): TPS4234. doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.tps4234
6. Bockorny B, Berg J, Bullock AJ, et al. Фаза 2 исследования Botensilimab и AGEN1423, анти-CD73-TGFβ-ловушку бифункционального антитела, с химиотерапией или без химиотерапии у субъектов с усовершенствованным раком поджелудочной железы. J Clin OncolПолем 2025; 43 (Suppl 16): TPS4231. doi: 10.1200/jco.2025.43.16_suppl.tps4231

#Увеличенные #агенты #могут #расширить #подходы #против #CTLA4 #при #раке